Notice canadienne Enantone (Lupron) en cancer de la prostate: effets indésirables

noreply@hautetfort.com (Prudentia) — Sat, 05 Jul 2008 04:30:00 +0200

EXTRAITS DE LA NOTICE CANADIENNE: LUPRON = ENANTONE. Leuprolide est le nom anglophone du principe actif de l'enantone: acétate de leuproréline.

Effets indésirables chez les hommes

http://abbott.ca/fr_CA/content/document/lupron_prostate_2005-05-20_ff.pdf

EFFETS SECONDAIRES : Cancer de la prostate

Certains effets secondaires du leuprolide sont liés à son action pharmacologique spécifique, notamment : augmentation et diminution des taux des hormones sexuelles.

Dans les études cliniques, on a observé habituellement, chez les patients n'ayant pas subi d'orchidectomie, une hausse initiale de la concentration sérique de testostérone au cours de la première semaine du traitement. Cette hausse s'accompagnait parfois d'une aggravation des signes et symptômes, et particulièrement d'une exacerbation de l'ostéalgie (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). Dans certains cas, à l'insuffisance rénale transitoire s'associaient la confusion mentale, l'arthralgie, des nausées et des vomissements. Dans tous les cas, on a poursuivi le traitement par le leuprolide, et les symptômes ont régressé en une à deux semaines. La relation entre ces observations et l'administration de leuprolide n'est pas établie.

La possibilité d'une exacerbation des signes et symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en considération chez les patients présentant des métastases vertébrales et (ou) une uropathie obstructive grave qui, si elles s’aggravent, peuvent entraîner des troubles neurologiques comme la faiblesse et (ou) la paresthésie temporaires des membres inférieurs ou l'accentuation des symptômes urinaires, tels l'hématurie et l'obstruction urinaire.

a) LUPRON (acétate de leuprolide) injectable

Les effets secondaires suivants, observés dans deux études cliniques, sont considérés comme reliés au traitement par le leuprolide : bouffées de chaleur (49-55 %), impuissance et baisse de la libido (3-10 %), réactions au point d'injection, ecchymoses et érythème (4-15 %), atrophie des testicules et des organes génitaux (7-13 %) et éruptions prurigineuses (3 %).

Les effets secondaires suivants ont également été signalés chez les patients traités par LUPRON injectable. Les réactions considérées comme non associées au médicament ne sont pas mentionnées.

Appareil cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive, modifications de l'ECG et ischémie, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, souffle, phlébite et thrombose, embolie pulmonaire, accès ischémique transitoire et accident cérébrovasculaire, arythmies.

Appareil digestif : constipation, dysphagie, saignements et malaises gastrointestinaux, dysfonctionnement hépatique, ulcère gastroduodénal, polypes rectaux, anorexie.

Système endocrinien : sensibilité ou douleurs mammaires, augmentation de la libido, hypertrophie thyroïdienne, gynécomastie.

Système sanguin et lymphatique : anémie, diminution du nombre de globules blancs.

Appareil locomoteur : spondylose ankylosante, arthralgie, fibrose pelvienne, myalgie, spasmes.

Système nerveux central et périphérique: anxiété, vision trouble, étourdissements et sensation de tête légère, céphalées, troubles auditifs, troubles du sommeil, léthargie, troubles mnésiques, sautes d'humeur, nervosité, engourdissement, paresthésie, neuropathie périphérique, fracture/paralysie spinales, syncope ou voile noir, altération du goût.

Appareil respiratoire : toux, frottement pleural, pneumonie, fibrose pulmonaire, infiltrat pulmonaire, troubles respiratoires, congestion sinusale.

Système tégumentaire : cancer de la peau et de l'oreille, sécheresse de la peau, ecchymoses, alopécie, démangeaisons, pigmentation, lésions cutanées.

Appareil génito-urinaire : spasmes de la vessie, incontinence, oedème du pénis, douleur prostatique, obstruction urinaire, infection des voies urinaires, hématurie.

Réactions diverses : dépression, hypoglycémie, hypoprotéinémie, augmentation des taux de créatinine et d'azote uréique du sang, infection et inflammation, troubles ophtalmiques, oedème (os temporal), asthénie, fatigue, fièvre.

b) LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

Dans une étude clinique sur LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois), les effets secondaires suivants avaient une relation possible ou probable avec l'administration du médicament, comme le médecin traitant l'a décrit, chez 5 % ou plus des patients (voir le Tableau 1). Les réactions considérées comme non associées au médicament ne sont pas mentionnées.

Tableau 1

Effets secondaires ayant une relation possible ou probable avec les médicaments à l’étude et signalés chez 5 % ou plus des patients ayant reçu LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois)

Appareil ou système

LUPRON DEPOT à 7,5 mg

(SR sur 1 mois)

n = 56 (%)

Appareil cardiovasculaire

oedème

7 (12,5)

Appareil digestif

nausées/vomissements

3 (5,4)

Système endocrinien

atrophie des testicules*

bouffées de chaleur*

impuissance*

3 (5,4)

33 (58,9)

3 (5,4)

Système nerveux central et périphérique

douleur généralisée

4 (7,1)

Appareil respiratoire

dyspnée

3 (5,4)

Réactions diverses

asthénie

3 (5,4)

Épreuves de laboratoire :

LDH (plus de deux fois supérieur au taux normal)

Phosphatase alcaline (plus d'une fois et demie supérieur au taux normal)

On a observé une hausse de certaines d'entre elles, mais il est difficile d'évaluer ces anomalies chez cette population.

3 (5,4)

5 (8,9)

* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone

Dans la même étude, on a signalé les effets secondaires suivants chez moins de 5 % des patients recevant LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois) :

Appareil cardiovasculaire : angine, arythmie.

Système endocrinien : gynécomastie, baisse de la libido.

Appareil digestif : anorexie, diarrhée.

Système tégumentaire : dermatite, réactions cutanées locales, pousse des poils.

Appareil locomoteur : ostéalgie [douleurs osseuses], myalgie [douleurs musculaires].

Système nerveux central et périphérique : paresthésie [engourdissements, picotements, sensations anormales], insomnie.

Appareil respiratoire : dyspnée [respiration difficile], hémoptysie [tousser du sang].

Appareil génito-urinaire : dysurie [uriner est douloureux], pollakiurie [uriner très souvent], miction impérieuse, hématurie, douleur testiculaire.

Réactions diverses : asthénie, diabète, fièvre et frissons, nodule dur dans la gorge, augmentation de la calcémie, gain pondéral, augmentation du taux d'acide urique et d'AST (SGOT) (plus de deux fois supérieur au taux normal).

Dans deux études cliniques sur LUPRON DEPOT à 22,5 mg (SR sur 3 mois), les effets secondaires suivants avaient une relation possible ou probable avec l'administration du médicament, comme le médecin traitant l'a décrit, chez 5 % ou plus des patients (voir le Tableau 2). Chez les patients souffrant de cancer métastatique de la prostate, il est souvent difficile d'établir la causalité entre l'administration du médicament et les effets signalés. Les réactions considérées comme non associées au médicament ne sont pas mentionnées.

Tableau 2

Effets secondaires ayant une relation possible ou probable avec les médicaments à l’étude et signalés chez 5 % ou plus des patients ayant reçu LUPRON DEPOT à 22,5 mg (SR sur 3 mois)

Appareil ou système

LUPRON DEPOT à 22,5 mg

(SR sur 3 mois)

n = 94 (%)

Organisme entier

asthénie

douleur généralisée

céphalées

réaction au point d'injection

7 (7,4)

25 (26,6)

6 (6,4)

13 (13,8)

Appareil cardiovasculaire

bouffées de chaleur/sudation*

55 (58,5)

Appareil digestif

troubles gastrointestinaux

15 (16,0)

Appareil locomoteur

troubles articulaires

11 (11,7)

Système nerveux central et périphérique

étourdissements/vertiges

insomnie/troubles du sommeil

troubles neuromusculaires

6 (6,4)

8 (8,5)

9 (9,6)

Appareil respiratoire

troubles respiratoires

6 (6,4)

Peau et annexes cutanées

réactions cutanées

8 (8,5)

Appareil génito-urinaire

atrophie des testicules*

troubles urinaires

19 (20,2)

14 (14,9)

* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone

Système nerveux central et périphérique : anxiété, illusions, dépression, hypoesthésie, diminution de la libido*, nervosité, paresthésie. Appareil respiratoire : épistaxis, pharyngite, épanchement pleural, pneumonie.

Organes des sens : troubles de la vision, amblyopie, sécheresse oculaire, acouphènes.

Appareil génito-urinaire : gynécomastie, impuissance*, troubles péniens, troubles testiculaires.

(* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone)

Épreuves de laboratoire : on a observé des anomalies de certaines d'entre elles, mais il est difficile de les évaluer chez cette population. On a observé ce qui suit chez ≥ 5 % des patients : élévation des taux d'azote uréique du sang, hyperglycémie, hyperlipidémie (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides), hyperphosphatémie, anomalies dans les épreuves de la fonction hépatique, augmentation des temps de Quick (PT) et de céphaline (PTT). Les anomalies suivantes ont également été rapportées : diminution du nombre de plaquettes, baisse du taux de potassium et augmentation du nombre de globules blancs.

On a administré LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois) au cours d’études cliniques visant à évaluer ce médicament pendant 32 semaines ou plus chez 49 patients atteints d’un cancer de la prostate, n’ayant pas subi d’orchidectomie, et pendant plus de 20 semaines chez 24 patients atteints d’un cancer de la prostate et ayant subi une orchidectomie. Chez la majorité des patients qui n’avaient pas subi d’orchidectomie, les concentrations de testostérone ont augmenté de 50 % ou plus par rapport aux valeurs de départ pendant la première semaine de traitement par LUPRON DEPOT; à la fin de la deuxième semaine de traitement, elles étaient revenues aux valeurs de départ ou à une concentration plus faible. Par conséquent, la possibilité d’une exacerbation des signes et symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en considération chez les patients présentant des métastases vertébrales et (ou) une obstruction urinaire ou une hématurie qui, si elles s’aggravent, peuvent entraîner des troubles neurologiques comme la faiblesse et (ou) la paresthésie temporaires des membres inférieurs ou l’accentuation des symptômes urinaires (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Dans les études cliniques décrites ci-dessus, on a signalé les effets secondaires suivants chez 5 % ou plus des patients pendant la période de traitement, sans égard à la causalité (voir le Tableau 3).

Tableau 3

Effets secondaires signalés, sans égard à la causalité, chez 5 % ou plus des patients ayant reçu LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois)

COSTART

LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois)

Appareil ou système

Groupe sans orchidectomie

n = 49 (%)

Étude 013

Groupe ayant subi une orchidectomie

n = 24 (%)

Étude 012

Organisme entier

asthénie

syndrome grippal

douleur généralisée

céphalées

réaction au point d’injection

6 (12,2)

16 (32,7)

5 (10,2)

4 (8,2)

1 (4,2)

0 (0,0)

1 (4,2)

9 (37,5)

Appareil cardiovasculaire

bouffées de chaleur/sudation*

23 (46,9)

2 (8,3)

Appareil digestif

troubles gastrointestinaux

5 (10,2)

3 (12,5)

Troubles métaboliques et

nutritionnels

déshydratation

oedème

4 (8,2)

0 (0,0)

5 (20,8)

Appareil locomoteur

troubles articulaires

myalgie

8 (16,3)

4 (8,2)

1 (4,2)

0 (0,0)

Système nerveux

étourdissements/vertiges

troubles neuromusculaires

paresthésie

3 (6,1)

4 (8,2)

2 (8,3)

1 (4,2)

Appareil respiratoire

troubles respiratoires

4 (8,2)

1 (4,2)

Peau et annexes cutanées

réactions cutanées

6 (12,2)

0 (0,00)

Appareil génito-urinaire

troubles urinaires

5 (10,2)

4 (16,7)

* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone

Dans ces mêmes études, on a signalé les effets secondaires suivants chez moins de 5 % des patients recevant LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois) :

Organisme entier	abcès, blessure accidentelle, réaction allergique, kyste, fièvre, oedème généralisé, hernie, douleur cervicale, néoplasie.
Appareil cardiovasculaire	fibrillation auriculaire, thrombophlébite profonde, hypertension.
Appareil digestif	anorexie, éructations, hémorragie gastrointestinale, gingivite, hémorragie gingivale, hépatomégalie, augmentation de l’appétit, obstruction intestinale, abcès périodontal.
Système sanguin et lymphatique	lymphadénopathie.
Troubles métaboliques et nutritionnels	cicatrisation anormale, hypoxie, perte de poids.
Appareil locomoteur	crampes aux jambes, fracture pathologique, ptose.
Système nerveux	^{troubles de la pensée, amnésie, confusion, convulsions, démence, dépression, insomnie/troubles du sommeil,} ^{baisse de la libido*, neuropathie, paralysie.}
^{Appareil respiratoire}	^{asthme, bronchite, hoquet, troubles pulmonaires, sinusite, altération de la voix.}
^{Peau et annexes cutanées}	^{Zona, mélanose.}
^{Appareil génito-urinaire}	^{cancer de la vessie, épididymite, impuissance, troubles prostatiques, atrophie des testicules*, incontinence urinaire, infection urinaire.}

Épreuves de laboratoire :

On a observé des anomalies de certains résultats, mais il est difficile de les évaluer chez cette population. On a observé ce qui suit chez ≥ 5 % des patients : diminution du taux de bicarbonate, diminution de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de globules rouges, hyperlipidémie (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides), réduction du cholestérol HDL, éosinophilie, augmentation du taux de glucose, élévation des résultats aux épreuves de la fonction hépatique (ALT [SGPT], AST [SGOT], GGT, LDH), augmentation du taux de phosphore. Les anomalies suivantes ont également été rapportées : élévation des taux d’azote uréique du sang, augmentation du temps de Quick (PT), leucopénie, thrombocytopénie, hyperuricurie, anomalies urinaires.

Expérience postcommercialisation

Pendant la période de postcommercialisation (qui porte également sur d’autres formes posologiques et d’autres populations de patients), les effets secondaires suivants ont été signalés :

Appareil cardiovasculaire : hypotension;
Système sanguin et lymphatique : diminution du nombre de globules blancs;
Système nerveux central et périphérique : neuropathie périphérique, fracture/paralysie spinales
Système tégumentaire : éruptions cutanées, urticaire, réactions de photosensibilité;
Appareil locomoteur : symptômes apparentés à la ténosynovite;
Appareil génito-urinaire : douleur prostatique;
Réactions diverses : réactions au point d'injection, incluant douleur, inflammation, abcès stérile, induration et hématome.

Des cas isolés d'anaphylaxie ont été signalés. Des symptômes s'apparentant aux processus anaphylactoïde et asthmatique ont rarement été signalés.

Modification de la densité osseuse

Dans la documentation médicale, on décrit des cas de diminution de la densité osseuse survenus chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un analogue ou agoniste de la LH-RH. Au cours d’une étude clinique, 25 hommes atteints d’un cancer de la prostate, dont 12 avaient déjà été traités par l’acétate de leuprolide pendant au moins six mois, ont subi des examens de la densité osseuse parce qu’ils se plaignaient de douleur. Les patients du groupe traités par le leuprolide ont présenté des valeurs de la densité osseuse moins élevées que les patients du groupe témoin non traités à l’aide de ce médicament. Une autre étude de cas, portant sur deux autres hommes, un âgé de 64 ans et l’autre de 70 ans, traités par l’acétate de goséréline, signale un tassement des vertèbres qu’on a attribué à une diminution de la densité osseuse. On peut s’attendre à ce que la castration médicale de longue durée chez l’homme entraîne des effets secondaires sur la densité osseuse.

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