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05/07/2008

Notice canadienne Enantone (Lupron) en cancer de la prostate: effets indésirables

EXTRAITS DE LA NOTICE CANADIENNE: LUPRON = ENANTONE. Leuprolide est le nom anglophone du principe actif de l'enantone: acétate de leuproréline.

Effets indésirables chez les hommes

http://abbott.ca/fr_CA/content/document/lupron_prostate_2005-05-20_ff.pdf

EFFETS SECONDAIRES : Cancer de la prostate

Certains effets secondaires du leuprolide sont liés à son action pharmacologique spécifique, notamment : augmentation et diminution des taux des hormones sexuelles.

Dans les études cliniques, on a observé habituellement, chez les patients n'ayant pas subi d'orchidectomie, une hausse initiale de la concentration sérique de testostérone au cours de la première semaine du traitement. Cette hausse s'accompagnait parfois d'une aggravation des signes et symptômes, et particulièrement d'une exacerbation de l'ostéalgie (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). Dans certains cas, à l'insuffisance rénale transitoire s'associaient la confusion mentale, l'arthralgie, des nausées et des vomissements. Dans tous les cas, on a poursuivi le traitement par le leuprolide, et les symptômes ont régressé en une à deux semaines. La relation entre ces observations et l'administration de leuprolide n'est pas établie.  

La possibilité d'une exacerbation des signes et symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en considération chez les patients présentant des métastases vertébrales et (ou) une uropathie obstructive grave qui, si elles s’aggravent, peuvent entraîner des troubles neurologiques comme la faiblesse et (ou) la paresthésie temporaires des membres inférieurs ou l'accentuation des symptômes urinaires, tels l'hématurie et l'obstruction urinaire.

a) LUPRON (acétate de leuprolide) injectable

Les effets secondaires suivants, observés dans deux études cliniques, sont considérés comme reliés au traitement par le leuprolide : bouffées de chaleur (49-55 %), impuissance et baisse de la libido (3-10 %), réactions au point d'injection, ecchymoses et érythème (4-15 %), atrophie des testicules et des organes génitaux (7-13 %) et éruptions prurigineuses (3 %).

Les effets secondaires suivants ont également été signalés chez les patients traités par LUPRON injectable. Les réactions considérées comme non associées au médicament ne sont pas mentionnées.

Appareil cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive, modifications de l'ECG et ischémie, hypertension, hypotension, infarctus du myocarde, souffle, phlébite et thrombose, embolie pulmonaire, accès ischémique transitoire et accident cérébrovasculaire, arythmies.

Appareil digestif : constipation, dysphagie, saignements et malaises gastrointestinaux, dysfonctionnement hépatique, ulcère gastroduodénal, polypes rectaux, anorexie.

Système endocrinien : sensibilité ou douleurs mammaires, augmentation de la libido, hypertrophie thyroïdienne, gynécomastie.

Système sanguin et lymphatique : anémie, diminution du nombre de globules blancs.

Appareil locomoteur : spondylose ankylosante, arthralgie, fibrose pelvienne, myalgie, spasmes.

 Système nerveux central et périphérique: anxiété, vision trouble, étourdissements et sensation de tête légère, céphalées, troubles auditifs, troubles du sommeil, léthargie, troubles mnésiques, sautes d'humeur, nervosité, engourdissement, paresthésie, neuropathie périphérique, fracture/paralysie spinales, syncope ou voile noir, altération du goût.

Appareil respiratoire : toux, frottement pleural, pneumonie, fibrose pulmonaire, infiltrat pulmonaire, troubles respiratoires, congestion sinusale.

Système tégumentaire : cancer de la peau et de l'oreille, sécheresse de la peau, ecchymoses, alopécie, démangeaisons, pigmentation, lésions cutanées.

Appareil génito-urinaire : spasmes de la vessie, incontinence, oedème du pénis, douleur prostatique, obstruction urinaire, infection des voies urinaires, hématurie.

Réactions diverses : dépression, hypoglycémie, hypoprotéinémie, augmentation des taux de créatinine et d'azote uréique du sang, infection et inflammation, troubles ophtalmiques, oedème (os temporal), asthénie, fatigue, fièvre.

b) LUPRON DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

Dans une étude clinique sur LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois), les effets secondaires suivants avaient une relation possible ou probable avec l'administration du médicament, comme le médecin traitant l'a décrit, chez 5 % ou plus des patients (voir le Tableau 1). Les réactions considérées comme non associées au médicament ne sont pas mentionnées.

Tableau 1

Effets secondaires ayant une relation possible ou probable avec les médicaments à l’étude et signalés chez 5 % ou plus des patients ayant reçu LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois)

Appareil ou système

LUPRON DEPOT à 7,5 mg

(SR sur 1 mois)

n = 56 (%)

Appareil cardiovasculaire

oedème

 

7 (12,5)

Appareil digestif

nausées/vomissements

 

3 (5,4)

Système endocrinien

atrophie des testicules*

bouffées de chaleur*

impuissance*

 

3 (5,4)

33 (58,9)

3 (5,4)

Système nerveux central et périphérique

douleur généralisée

 

4 (7,1)

Appareil respiratoire

dyspnée

 

3 (5,4)

Réactions diverses

asthénie

 

3 (5,4)

Épreuves de laboratoire :

LDH (plus de deux fois supérieur au taux normal)

Phosphatase alcaline (plus d'une fois et demie supérieur au taux normal)

On a observé une hausse de certaines d'entre elles, mais il est difficile d'évaluer ces anomalies chez cette population.

3 (5,4)

5 (8,9)

* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone

Dans la même étude, on a signalé les effets secondaires suivants chez moins de 5 % des patients recevant LUPRON DEPOT à 7,5 mg (SR sur 1 mois) :

Appareil cardiovasculaire : angine, arythmie.

Système endocrinien : gynécomastie, baisse de la libido.

Appareil digestif : anorexie, diarrhée.

Système tégumentaire : dermatite, réactions cutanées locales, pousse des poils.

Appareil locomoteur : ostéalgie [douleurs osseuses], myalgie [douleurs musculaires].

Système nerveux central et périphérique : paresthésie [engourdissements, picotements, sensations anormales], insomnie.

Appareil respiratoire : dyspnée [respiration difficile], hémoptysie [tousser du sang].

Appareil génito-urinaire : dysurie [uriner est douloureux], pollakiurie [uriner très souvent], miction impérieuse, hématurie, douleur testiculaire.

Réactions diverses : asthénie, diabète, fièvre et frissons, nodule dur dans la gorge, augmentation de la calcémie, gain pondéral, augmentation du taux d'acide urique et d'AST (SGOT) (plus de deux fois supérieur au taux normal).

Dans deux études cliniques sur LUPRON DEPOT à 22,5 mg (SR sur 3 mois), les effets secondaires suivants avaient une relation possible ou probable avec l'administration du médicament, comme le médecin traitant l'a décrit, chez 5 % ou plus des patients (voir le Tableau 2). Chez les patients souffrant de cancer métastatique de la prostate, il est souvent difficile d'établir la causalité entre l'administration du médicament et les effets signalés. Les réactions considérées comme non associées au médicament ne sont pas mentionnées.

Tableau 2

Effets secondaires ayant une relation possible ou probable avec les médicaments à l’étude et signalés chez 5 % ou plus des patients ayant reçu LUPRON DEPOT à 22,5 mg (SR sur 3 mois)

Appareil ou système

LUPRON DEPOT à 22,5 mg

(SR sur 3 mois)

n = 94 (%)

Organisme entier

asthénie

douleur généralisée

céphalées

réaction au point d'injection

 

7 (7,4)

25 (26,6)

6 (6,4)

13 (13,8)

Appareil cardiovasculaire

bouffées de chaleur/sudation*

 

55 (58,5)

Appareil digestif

troubles gastrointestinaux

 

15 (16,0)

Appareil locomoteur

troubles articulaires

 

11 (11,7)

Système nerveux central et périphérique

étourdissements/vertiges

insomnie/troubles du sommeil

troubles neuromusculaires

 

 6 (6,4)

8 (8,5)

9 (9,6)

Appareil respiratoire

troubles respiratoires

 

6 (6,4)

Peau et annexes cutanées

réactions cutanées

 

8 (8,5)

Appareil génito-urinaire

atrophie des testicules*

troubles urinaires

 

19 (20,2)

14 (14,9)

* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone

Système nerveux central et périphérique : anxiété, illusions, dépression, hypoesthésie, diminution de la libido*, nervosité, paresthésie. Appareil respiratoire : épistaxis, pharyngite, épanchement pleural, pneumonie.

Organes des sens : troubles de la vision, amblyopie, sécheresse oculaire, acouphènes.

Appareil génito-urinaire : gynécomastie, impuissance*, troubles péniens, troubles testiculaires.

(* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone)

Épreuves de laboratoire : on a observé des anomalies de certaines d'entre elles, mais il est difficile de les évaluer chez cette population. On a observé ce qui suit chez ≥ 5 % des patients : élévation des taux d'azote uréique du sang, hyperglycémie, hyperlipidémie (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides), hyperphosphatémie, anomalies dans les épreuves de la fonction hépatique, augmentation des temps de Quick (PT) et de céphaline (PTT). Les anomalies suivantes ont également été rapportées : diminution du nombre de plaquettes, baisse du taux de potassium et augmentation du nombre de globules blancs.

On a administré LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois) au cours d’études cliniques visant à évaluer ce médicament pendant 32 semaines ou plus chez 49 patients atteints d’un cancer de la prostate, n’ayant pas subi d’orchidectomie, et pendant plus de 20 semaines chez 24 patients atteints d’un cancer de la prostate et ayant subi une orchidectomie. Chez la majorité des patients qui n’avaient pas subi d’orchidectomie, les concentrations de testostérone ont augmenté de 50 % ou plus par rapport aux valeurs de départ pendant la première semaine de traitement par LUPRON DEPOT; à la fin de la deuxième semaine de traitement, elles étaient revenues aux valeurs de départ ou à une concentration plus faible. Par conséquent, la possibilité d’une exacerbation des signes et symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en considération chez les patients présentant des métastases vertébrales et (ou) une obstruction urinaire ou une hématurie qui, si elles s’aggravent, peuvent entraîner des troubles neurologiques comme la faiblesse et (ou) la paresthésie temporaires des membres inférieurs ou l’accentuation des symptômes urinaires (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Dans les études cliniques décrites ci-dessus, on a signalé les effets secondaires suivants chez 5 % ou plus des patients pendant la période de traitement, sans égard à la causalité (voir le Tableau 3).

Tableau 3

Effets secondaires signalés, sans égard à la causalité, chez 5 % ou plus des patients ayant reçu LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois)

COSTART

LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois)

Appareil ou système

Groupe sans orchidectomie

n = 49 (%)

Étude 013

Groupe ayant subi une orchidectomie

n = 24 (%)

Étude 012

Organisme entier

asthénie

syndrome grippal

douleur généralisée

céphalées

réaction au point d’injection

 

6 (12,2)

6 (12,2)

16 (32,7)

5 (10,2)

4 (8,2)

 

1 (4,2)

0 (0,0)

1 (4,2)

1 (4,2)

9 (37,5)

Appareil cardiovasculaire

bouffées de chaleur/sudation*

 

23 (46,9)

 

2 (8,3)

Appareil digestif

troubles gastrointestinaux

 

5 (10,2)

 

3 (12,5)

Troubles métaboliques et

nutritionnels

déshydratation

oedème

 

 

4 (8,2)

4 (8,2)

 

 

0 (0,0)

5 (20,8)

Appareil locomoteur

troubles articulaires

myalgie

 

8 (16,3)

4 (8,2)

 

1 (4,2)

0 (0,0)

Système nerveux

étourdissements/vertiges

troubles neuromusculaires

paresthésie

 

3 (6,1)

3 (6,1)

4 (8,2)

 

2 (8,3)

1 (4,2)

1 (4,2)

Appareil respiratoire

troubles respiratoires

 

4 (8,2)

 

1 (4,2)

Peau et annexes cutanées

réactions cutanées

 

6 (12,2)

 

0 (0,00)

Appareil génito-urinaire

troubles urinaires

 

5 (10,2)

 

4 (16,7)

* Effet physiologique attribuable à la diminution du taux de testostérone

Dans ces mêmes études, on a signalé les effets secondaires suivants chez moins de 5 % des patients recevant LUPRON DEPOT à 30,0 mg (SR sur 4 mois) :

 

Organisme entier

abcès, blessure accidentelle, réaction allergique, kyste, fièvre, oedème généralisé, hernie, douleur cervicale, néoplasie.

Appareil cardiovasculaire

fibrillation auriculaire, thrombophlébite profonde, hypertension.

Appareil digestif

anorexie, éructations, hémorragie gastrointestinale, gingivite, hémorragie gingivale, hépatomégalie, augmentation de l’appétit, obstruction intestinale, abcès périodontal.

 

Système sanguin et lymphatique

lymphadénopathie.

Troubles métaboliques et nutritionnels

cicatrisation anormale, hypoxie, perte de poids.

Appareil locomoteur

crampes aux jambes, fracture pathologique, ptose.

Système nerveux

troubles de la pensée, amnésie, confusion, convulsions, démence, dépression, insomnie/troubles du sommeil, baisse de la libido*, neuropathie, paralysie.

Appareil respiratoire

asthme, bronchite, hoquet, troubles pulmonaires, sinusite, altération de la voix.

Peau et annexes cutanées

Zona, mélanose.

Appareil génito-urinaire

cancer de la vessie, épididymite, impuissance, troubles prostatiques, atrophie des testicules*, incontinence urinaire, infection urinaire.

 

Épreuves de laboratoire :

On a observé des anomalies de certains résultats, mais il est difficile de les évaluer chez cette population. On a observé ce qui suit chez ≥ 5 % des patients : diminution du taux de bicarbonate, diminution de l’hémoglobine, de l’hématocrite et du nombre de globules rouges, hyperlipidémie (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides), réduction du cholestérol HDL, éosinophilie, augmentation du taux de glucose, élévation des résultats aux épreuves de la fonction hépatique (ALT [SGPT], AST [SGOT], GGT, LDH), augmentation du taux de phosphore. Les anomalies suivantes ont également été rapportées : élévation des taux d’azote uréique du sang, augmentation du temps de Quick (PT), leucopénie, thrombocytopénie, hyperuricurie, anomalies urinaires.

 

 Expérience postcommercialisation

Pendant la période de postcommercialisation (qui porte également sur d’autres formes posologiques et d’autres populations de patients), les effets secondaires suivants ont été signalés :

  • Appareil cardiovasculaire : hypotension;
  • Système sanguin et lymphatique : diminution du nombre de globules blancs;
  • Système nerveux central et périphérique : neuropathie périphérique, fracture/paralysie spinales
  • Système tégumentaire : éruptions cutanées, urticaire, réactions de photosensibilité;
  • Appareil locomoteur : symptômes apparentés à la ténosynovite;
  • Appareil génito-urinaire : douleur prostatique;
  • Réactions diverses : réactions au point d'injection, incluant douleur, inflammation, abcès stérile, induration et hématome.

Des cas isolés d'anaphylaxie ont été signalés. Des symptômes s'apparentant aux processus anaphylactoïde et asthmatique ont rarement été signalés.

 Modification de la densité osseuse

Dans la documentation médicale, on décrit des cas de diminution de la densité osseuse survenus chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un analogue ou agoniste de la LH-RH. Au cours d’une étude clinique, 25 hommes atteints d’un cancer de la prostate, dont 12 avaient déjà été traités par l’acétate de leuprolide pendant au moins six mois, ont subi des examens de la densité osseuse parce qu’ils se plaignaient de douleur. Les patients du groupe traités par le leuprolide ont présenté des valeurs de la densité osseuse moins élevées que les patients du groupe témoin non traités à l’aide de ce médicament. Une autre étude de cas, portant sur deux autres hommes, un âgé de 64 ans et l’autre de 70 ans, traités par l’acétate de goséréline, signale un tassement des vertèbres qu’on a attribué à une diminution de la densité osseuse. On peut s’attendre à ce que la castration médicale de longue durée chez l’homme entraîne des effets secondaires sur la densité osseuse.

Maladies cardio-vasculaires et diabète: effets indésirables de l'Enantone, Eligard et Cie en traitement du cancer de la prostate

Il est question d’effets indésirables tels : morbidité et mortalité cardio-vasculaire (infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardio-respiratoire, etc.), insulinorésistance et diabète chez les hommes traités pour un cancer de la prostate par Enantone, Décapeptyl, Eligard, Viadur, Gonapeptyl, Zoladex, Suprefact, Lucrin, Lupron ou tout autre médicament de la classe des analogues agonistes GnRH (aussi appelés agonistes LHRH).

Cette étude a été faite en 2006 par une équipe de Harvard dirigée par Nancy Keating et publiée dans le Journal of Clinical Oncology, référence majeure aux USA. Elle a porté sur plus de 73.000 hommes souffrant d’un cancer de la prostate, dont une bonne partie ont été traités par analogues agonistes GnRH et un certain pourcentage par orchidectomie (castration chirurgicale). Aux Etats-Unis, c’est l’Enantone (Lupron) qui est en position de quasi-monopole. C’est donc d’elle qu’il s’agit principalement. Les effets secondaires constatés ont été sévères, inquiétants au point que les auteurs recommandent, en dehors des cancers métastasés, de bien peser le pour et le contre dans chaque cas où une hormonothérapie est envisagée.

Les références complètes du texte sont :  Nancy L. Keating et al. Harvard Medical School : "Diabetes and Cardiovascular Disease During Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer." Journal of Clinical Oncology Sep. 20, 2006 (Vol. 24, No. 27: 4448-4454).

 

Quelques extraits traduits de l'anglais:

« Dans cette vaste étude de population comprenant des hommes plus âgés souffrant d’un cancer de la prostate local ou régional, nous avons constaté que la thérapie de suppression hormonale par analogues agonistes GnRH était associée à un risque accru d’incidence du diabète, des maladies cardiaques coronariennes, d’infarctus aigu du myocarde et de mort soudaine par arrêt cardiaque. De plus, même un traitement de courte durée par agonistes GnRH était associé à un risque plus élevé de développer ces maladies et le risque accru persistait chez les hommes sous traitement plus long.

Chez ces hommes souffrant d’un cancer de la prostate, le taux de décès dû à des causes autres que ce cancer lui-même est plus important que le taux équivalent dans la population générale, et cette augmentation pourrait être due au moins en partie au traitement [3]. Une récente étude randomisée sur la radiothérapie dans le cancer de la prostate a trouvé qu’un traitement adjuvant de longue durée par agonistes GnRH était associé à un taux de mortalité - pour des raisons autres que le cancer - plus important que le taux observé avec un traitement adjuvant de courte durée [34]. [Le traitement adjuvant veut dire l’association d’une hormonothérapie au traitement principal, qu’il s’agisse de chirurgie, de radiothérapie, etc.]

Une autre étude observationnelle conduite chez des hommes souffrant d’un cancer de la prostate à un state débutant et traités par brachythérapie, associée ou non à des agonistes GnRH, a conclu que les hommes qui avaient eu une thérapie de suppression hormonale de courte durée avaient dans l’ensemble des taux de survie moins bons que ceux qui n’avaient pas eu ce type de traitement hormonal. Alors que la mortalité due spécifiquement au cancer était la même dans les deux groupes [35]. Le risque augmenté de diabète et de maladies cardiovasculaires, qui apparaissent tôt au cours du traitement et se maintiennent par la suite, explique au moins une partie le nombre excessif de décès dus à autre chose que le cancer, tel qu’il a été constaté dans ces études. D’autres données suggèrent que les hommes ayant un cancer de la prostate localisé traités par suppression hormonale font état d’un état de santé plus mauvais que ceux qui n’ont pas eu ce traitement [36]. L’apparition de nouvelles maladies telles celles que nous avons étudiées [diabète et maladies cardiovasculaires] pourrait elle aussi expliquer le déclin de l’état de santé dont ces hommes rendent compte.

L’association des analogues agonistes GnRH avec un risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires est biologiquement plausible. Les agonistes GnRH augmentent de façon significative la masse graisseuse et les taux d’insuline en dehors des prises alimentaires [37, 38] et diminuent la sensibilité à l’insuline [16]. [D’où le développement possible d’un syndrome d’insulinorésistance, appelé aussi syndrome métabolique]. D’autres modifications causées par le traitement peuvent aussi contribuer à l’association des agonistes GnRH avec des problèmes cardiovasculaires : élévation des lipoprotéines sériques [= taux de graisses dans le sang] [15, 38] et rigidité des parois artérielles [37] tout comme l’allongement possible de l’intervalle QT [anomalie du rythme cardiaque][17].

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer encore mieux les mécanismes par lesquels les agonistes GnRH s’associent à un risque augmenté de diabète et de maladies cardiovasculaires. Nos observations sur le fait que cette association apparaît déjà dans un traitement de courte durée sont confortées par les données sur la rapidité avec laquelle interviennent les changements dans la masse graisseuse et dans la sensibilité à l’insuline. Des études physiologiques montrent qu’un traitement de courte durée par analogues agonistes GnRH augmente la masse de graisse [et diminue la masse musculaire], mais qu’il n’y a pas d’effet d’accumulation prolongée lors d’un traitement plus long [39]. Ce qui veut dire qu’une hormonothérapie prolongée n’entraînerait pas un risque cumulatif par rapport à celle de courte durée. De plus, certains patients peuvent être plus à risque que d’autres pour telle maladie, ce qui fait qu’elle apparaît tôt au cours du traitement.

Nous avons constaté que l’orchidectomie [= castration chirurgicale] était associée elle aussi à un risque plus élevé de diabète, mais pas de maladies cardiaques coronariennes, ni d’infarctus du myocarde ou de mort soudaine par arrêt cardiaque. Sachant que les analogues agonistes GnRH provoquent une castration [chimique] effective, nous pensions que les effets de ces médicaments seraient similaires à ceux de la castration chirurgicale. Les hommes ayant subi une castration chirurgicale étaient relativement peu nombreux (6,9%), ce qui fait que notre étude ait pu être moins représentative pour les effets secondaires de l’ablation des testicules et ne pas avoir toute latitude à détecter une association entre orchidectomie et maladies cardiovasculaire".

 

Le professeur Mattehw R. Smith, co-auteur de l’étude de Harvard est cité dans un commentaire sur le site de la American Cancer Society : « "Les médecins devraient bien réfléchir avant de prescrire des agonistes GnRH dans des situations dans lesquelles des études n’ont pas montré que ce traitement améliorerait le taux de survie, tant qu’on n’en saura pas plus sur les risques de ces médicaments. »

Le commentateur ajoute que les experts s’accordent à dire que la découverte de ces risques « devrait amener les médecins qui prescrivent ces traitements [Enantone, Décapeptyl, Viadur, Eligard] de façon routinière à lever le pied." 

"Ces résultats devraient nous rendre plus prudents à prescrire de tels traitements, sans nous empêcher de les utiliser lorsqu’ils sont nécessaires", dit David Smith, professeur d’urologie et de médecine interne à Harvard (qui n’a pas participé à cette étude). Selon lui, l’hormonothérapie peut être bénéfique et améliorer la survie en cas de cancer de la prostate, mais les bénéfiques qu’on en attend doivent être soigneusement pesés au vu du risque que les patients développent d’autres maladies dangereuses [provoqués par Enantone et les autres]. Selon Smith, les indications évidentes de l’hormonothérapie sont les cancers métastasés, alors que le patient moyen avec un cancer nouvellement diagnostiqué ne relève a priori pas de cette indication 

Et Smith et les auteurs de l’étude soulignent que les hommes qui s’apprêtent à commencer un traitement de déprivation androgénique [autre nom de la suppression des hormones mâles] doivent être conseillés sur certaines stratégies à appliquer, telles l’exercice et la perte de poids afin de réduire le risque de développer un diabète ou des maladies cardiovasculaires. »