I. Lettre aux autorités sanitaires: effets secondaires d'Enantone et Cie

Cette lettre a été adressée fin juin 2007 par la présidente de l’« Association Victimes Enantone – agonistes GnRH » au Pr Laurent DEGOS, président de la Haute Autorité de Santé (HAS) et au Pr Jacques CARON, président de la Commission Nationale de Pharmacovigilance (partie de l’agence de sécurité sanitaire : AFSSAPS). Le résultat a été une réunion à l’AFSSAPS le 11 septembre 2007, en présence de plusieurs responsables, dont le Pr CARON et le Dr Anne CASTOT (chef du Département Risques, bon usage et information).  Le Dr Castot s’est montrée très diplomate, ce qui n’engage à rien, n’est-ce pas ?  Et on attend toujours les actes, les mesures concrètes, l’alerte sanitaire, un usage rationnel des analogues agonistes GnRH. Affaire à suivre... Voici la première partie de la lettre : 

 

Monsieur le Professeur,

En ma qualité de présidente de l'Association Victimes Enantone – agonistes GnRH, je vous prie de bien vouloir me donner un rendez-vous qui me permettra d'évoquer en détail les effets secondaires des analogues agonistes GnRH, l’abus de prescription, les doutes quant à leur réelle utilité [dans certaines indications], surtout compte tenu du rapport déséquilibré entre bénéfices et risques. Mais je souhaite aussi attirer votre attention sur le non respect des droits des victimes.

Il est grand temps de mettre un terme à la désinformation que subissent médecins et patients français sur cette classe de médicaments, alors même que les informations médicales internationales (études, données de pharmacovigilance, RCP établis par les laboratoires eux-mêmes) sont on ne peut plus clairs à ce sujet.

Les problèmes qui se posent sont de plusieurs ordres, à commencer par le scandale de l'absence quasi totale d'informations en français et de l'abîme existant entre le RCP français des agonistes d'une part, et les RCP des mêmes produits, faits par les mêmes laboratoires, dans d'autres pays médicalement civilisés. Quelle logique peut expliquer que ce qui est toxique en Allemagne ou au Canada ne l'est pas en France? Le silence est-il volontaire? Ou alors, si les autorités sanitaires sont au courant, quelle éthique – et quelle déontologie - justifient la désinformation?

Voici quelques grandes lignes des problèmes que pose l'actuelle désinformation, menant – logiquement - à une prescription massive et sans discernement des agonistes GnRH, perçus comme parfaitement inoffensifs, puisque ne provoquant que des bouffées de chaleur, et encore...

·        méconnaissance de nombreux effets secondaires et surtout de l'existence d'effets secondaires très graves et / ou irréversibles;

·        déni (par les médecins) de ces effets secondaires quand ils ont lieu, par manque d'information leur permettant de lier tel symptôme à un agoniste;

·        méconnaissance du mode d'action précis (qui ne touche pas seulement l'axe hypothalamo – hypophysaire – ovarien / testiculaire, loin de là) et des fonctions de la GnRH, qui, en plus d'être une libérine hypothalamique, est aussi un neurotransmetteur du système nerveux autonome, présent dans les ganglions sympathiques et parasympathiques, utilisé par les petites fibres C, produit par certaines lymphocytes pour leur propre fonctionnement et ainsi de suite. La GnRH a été impliquée dans de nombreuses réactions immunitaires, et les études montrent – logiquement – un fort impact délétère des analogues agonistes sur plusieurs paramètres immunitaires. L'on a identifié des récepteurs GnRH dans au moins 21 tissus différents... Et il est question d'une action aussi par désensibilisation des récepteurs périphériques. Lorsqu’on prescrit un médicament, ne doit-on pas prendre en compte comment et sur quoi il agit, en plus de l'impact escompté?

·        méconnaissance (ou non respect) de la durée d’administration à ne pas dépasser: six mois, et la tendance internationale est à la baisse. Des limitations sont envisagées y compris dans les cancers métastasés, précisément à cause des risques... Alors comment justifier qu'une jeune femme se voit proposer 3 ans de Décapeptyl ou d'Enantone, avec la promesse (vaine, on le sait) que l'agoniste "asséchera" son endométriose?

·        méconnaissance des alternatives thérapeutiques bien moins risquées, par exemple les progestatifs dans les indications gynécologiques; méconnaissance (ou ignorance délibérée) du fait que seule la chirurgie est un traitement efficace dans l’endométriose et les fibromes ;

·        ignorance du rapport bénéfices – risques, tout particulièrement dans les indications bénignes, dans lesquelles le remède risque fort d'être pire que le mal. Le principe de précaution constitutionnel et la déontologie médicale devraient pousser les médecins à estimer que la présence de risques aussi sérieux est un argument suffisant pour ne même pas envisager un tel traitement;

·        ignorance du fait que ces médicaments ne sont pas contraceptifs, et qu'il faut un contraceptif non hormonal pendant toute la durée du traitement et jusqu'au retour des règles;

·        ignorance du fait que les analogues agonistes agissent en deux temps, avec les spécificités de chaque phase. Des femmes se voient proposer une "add-back therapy" dès le début du traitement, ce qui augmente encore le taux d'hormones...

·        ignorance de leurs effets abortifs, fœtotoxiques, malformatifs, dûment décrits dans les RCP internationaux et documentés par des études remontant au moins à 1993;

·        aucune étude n'a été faite sur la fertilité des enfants traités pour puberté précoce et celle de la génération suivante. Des cliniciens estiment qu'une administration de longue durée a des effets délétères au moins partiellement irréversibles sur la fertilité, et des lésions histologiques irréversibles ont été constatées dans les testicules des rats immatures traités par Enantone (cf. monographie par l'American Hospital Formulary Service, entre autres).

·        ignorance de la totale inutilité de ces traitements dans l'infertilité liée à l'endométriose;

·        ignorance du fait que les études plus récentes ne confirment ni la facilitation du geste opératoire (endométriose, myomes, cancers), ni l’utilité post-opératoire, ni même la préservation du capital reproductif en cas de chimiothérapie, comme l'a montré une expérimentation animale récente... Toutes les contestations et remises en causes internationales semblent complètement ignorées en France;

·        l'absence d'un minimum d'information sur les effets secondaires mène à l'absence de signalements à l'Afssaps... cercle vicieux dans lequel les médecins demandent des RCP un peu plus sérieux pour pouvoir établir un rapport entre tel symptôme et un agoniste et donc faire des signalements, et que l'Afssaps demande à son tour des signalements pour éventuellement modifier les RCP...

Ce cercle vicieux n'a pas vraiment de raison d'être, vu les RCP internationaux des mêmes produits; l'information existe (et évolue tous les jours) – elle est juste inaccessible en France, et nous sommes en droit de nous demander pourquoi. Nous avons beaucoup de questions et vous demandons des réponses sans langue de bois (puisque celle-ci n’a aucune vertu constructive et qu'elle n'évitera pas que la liste des victimes s'allonge...). Voici quelques questions:

·        Pourquoi a-t-il fallu attendre huit ans pour que l’apoplexie hypophysaire figure enfin dans le RCP de l’Enantone (huit ans après son entrée dans le RCP faits par Takeda Abbott pour la FDA?).

·        Pourquoi rien n'est fait pour changer ces différences énormes d'un pays à l'autre, harmoniser les notices?

.        Pourquoi l'Afssaps refuse-t-elle de rendre publics les signalements déjà existants?

·        Pourquoi laisse-t-on la liste des victimes s'allonger, sans même leur donner la possibilité d'être correctement soignées? Puisqu'on ne soigne bien que ce dont on (re)connaît la cause. Les effets secondaires aussi divers soient-ils ont des points communs qu'il est indispensable de connaître et qui relèvent du mode d'action et des caractéristiques de la GnRH.

Toxicité de l'Enantone pour la fertilité / grossesse, effets indésirables endocriniens, données animales... Extraits de la notice suisse

Mise à jour de 2018:

 

Il y a tout un chapitre sur les effets indésirables d'Enantone / Lupron et des autres analogues agonistes de la GnRH sur la fertilité et la grossesse (fausse couche, malformations / potentiel tératogène, impact sur la fertilité des générations suivantes, effets indésirables sur les organes reproducteurs chez les animaux, hyperactivité et autres troubles neuropsychologiques et troubles du développement d'enfants exposés pendant la gestation, etc.) dans le livre ouvert sur l'endométriose, ses traitements médicamenteux inefficace, son traitement par exérèse, sa psychologisation, sa marchandisation et chronicisation pour les profits du complexe médico-industriel, du complexe naturo-psycho-holistique et du complexe publicitaire / médiatique / communicationnel. Ce livre original de Elena Pasca traite de toutes les dimensions essentielles de l'endométriose, y compris le rôle des associations dans le marketing, la misogynie médicale et naturopathique, induite surtout par l'influence de la psychanalyse. Il est en libre accès sur le blog Pharmacritique. Avec des références bibliographiques vers les études ainsi que des liens. 

 

http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr/archive/2016/11/24/endometriose-exerese-curative-vs-marchandisation-a-vie-risqu-932997.html

 

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Troisième extrait de la notice suisse - destinée aux professionnels de santé - de l'Enantone 11,25mg (Lucrin Dépôt, qui est son nom en Suisse, Australie, Belgique, Nouvelle-Zélande...), contenue dans le Compendium Suisse des Médicaments. Extrait précédé de quelques explications introductives.

 

Par Elena PASCA 

 

Les "données précliniques" – ou "sécurité préclinique" – se réfèrent aux études sur les animaux, en principe obligatoires avant de passer aux essais cliniques sur l’homme. Ces études animales doivent évaluer si les médicaments ont un potentiel mutagène (c’est-à-dire qu’ils modifient le bagage génétique, et notamment l’ADN) et s’ils ont des effets cancérigènes, provoquant des cancers et des tumeurs bénignes. D’autre part, on essaie d’évaluer la toxicité pour la reproduction, donc de savoir ce qui se passe si une femelle tombe enceinte sous traitement ou juste après. Effet embryolétal = mort de l’embryon ; embryotoxique = toxique pour l’embryon. Conclusion : toxique pour la reproduction, si une femelle tombe enceinte sous traitement.

Les données animales sur ces trois aspects (potentiel mutagène, cancérigène, toxicité pour la reproduction) sont transposables à l’espèce humaine, comme le dit le Vidal. Toutes ces données se retrouvent dans les notices internationales d’autres analogues agonistes GnRH, puisqu’il s’agit d’effets communs à toute la classe. Certaines notices anglophones sont d’ailleurs plus complètes que celle-ci. Ces effets indésirables constatés chez les animaux, la toxicité pour la fertilité - par la fausse couche et les anomalies congénitales -, l’apparition de tumeurs endocriniennes (adénomes de l’hypophyse) et d’hyperplasies (= augmentation de volume) de diverses glandes sont documentés aussi bien pour l’Enantone que pour le Synarel, le Décapeptyl, le Zoladex et les autres.

A propos de la toxicité pour la fertilité (l'embryon, le foetus) - toxicité pour la reproduction plus exactement - la notice la plus détaillée est celle anglophone du Zoladex faite par le laboratoire producteur, Astra Zeneca, avec la pharmacovigilance américaine. Ou d'autres notices en anglais. D'ailleurs toutes mentionnent aussi qu'il faut à tout prix une contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement et au moins jusqu'au retour des règles. A cause de l'effet toxique réel sur la conception, même s'il est impossible à évaluer (il serait inacceptable de faire des études sur des femmes enceintes).

"Leuproréline" est le nom générique de l'Enantone, quel que soit son nom commercial dans divers pays.

 

 

« DONNÉES PRÉCLINIQUES

Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.

Des souris et des rats ont été traités avec la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dépendante de la dose d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire. (…)

Toxicité pour la reproduction

Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétals ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg. »