II. Lettre aux autorités sanitaires: effets secondaires d'Enantone et Cie

Deuxième partie de la lettre adressée en juin 2007 par l'Association Victimes Enantone - agonistes GnRH au Pr Laurent DEGOS (Haute Autorité de Santé) et au Pr Jacques CARON (Commission Nationale de Pharmacovigilance, AFSSAPS), à propos des effets secondaires des analogues agonistes GnRH tels Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Synarel, Eligard... et de l'inefficacité de la pharmacovigilance française...

Les laboratoires pharmaceutiques décident-ils de tout sans contre-pouvoir ?

Notre situation illustre bien non seulement l'effet Tchernobyl – qui semble toujours actuel dans notre pays - mais aussi la mainmise des laboratoires sur la médecine française, dénoncée même par le rapport du Sénat. Et puis l'écran de fumée consistant à dire politiquement que les droits des victimes comptent pour quelque chose. Affirmation restée lettre morte, nous en faisons le constat tous les jours.

Mainmise des laboratoires s'exerçant aussi par le biais de l'absence totale de transparence sur les intérêts qui lient les « leaders d'opinion » aux producteurs de ces médicaments.  Nous évoquons cette situation non seulement parce qu’elle concerne tous les usagers des services publics de santé, mais plus précisément parce que nous sommes les exemples vivants de ce qui se passe quand les choses dérapent à ce point et que tout le système médical semble orienté vers le but suprême qu’est l’intérêt économique – même pas celui de la collectivité, mais des laboratoires. Vu le prix des agonistes, comparé à celui des progestatifs, la collectivité est perdante aussi de ce point de vue... Elle paie pour des médicaments qui sont inutiles dans le meilleur des cas, mais elle risque de payer encore plus lorsque les agonistes provoquent des maladies chroniques...

Oui, les « leaders d’opinion » qui taisent leur rapport avec le laboratoire qui fabrique le produit dont ils vantent les mérites (en passant sous silence les risques et les doutes sur l'utilité) ne nous semblent pas agir dans l’intérêt des patients...

Par exemple quand tel grand professeur impose tel produit, en l'absence de toute argumentation, qu’il fait l’impasse sur les alternatives, qu’il insiste et renouvelle la prescription même lorsqu’il est évident que l’agoniste respectif n’a pas eu l’effet souhaité... Et surtout lorsqu’il manie le très efficace levier de la culpabilisation. Parce que beaucoup de femmes endométriosiques qui voudraient refuser les agonistes se voient dire que c'est un passage obligé si elles veulent avoir un enfant - alors que les recommandations de l'AFSSAPS disent qu’un tel traitement n’a aucun intérêt dans l’infertilité, mais qu'au contraire, il fait perdre du temps.

De même, on pousse ces femmes à prendre un agoniste pour soi-disant « assécher » l'endométriose – alors qu'aucune étude n'a jamais été en mesure de démontrer la disparition ne serait-ce que d'une seule lésion grâce à ce « traitement ». Certains des plus grands spécialistes mondiaux de l'endométriose (par ailleurs initiateurs de la technique de l'exérèse, avec une dizaine d'année d'avance sur la France) disent qu'un traitement hormonal est contre-productif et rend les opérations incomplètes, menant à un cercle vicieux infernal.

Bien évidemment, ce ne sont pas les spécialistes français publiant dans le recueil « Les Endométrioses » (régulièrement réédité depuis 1994 par... le laboratoire Takeda Abbott, producteur de l'Enantone) qui diraient cela... Leur discours n’a pas varié d’un pouce malgré l’écrasante quantité d’informations médicales mettant en doute les agonistes à la fois à cause des effets secondaires et à cause de leur inutilité. Takeda Abbott finance un tel recueil parce que son contenu lui convient... Nous n’avons pas trouvé les mêmes traces de financement « désintéressé » pour les travaux des nombreux spécialistes qui se prononcent contre les agonistes, pas non plus pour les attitudes neutres. Une lacune involontaire, certainement...

Que des spécialistes anglo-saxons fassent éditer l’ouvrage de référence dans une pathologie par un laboratoire qui produit le médicament en position dominante dans le traitement de cette même maladie, tout en prétendant rester objectifs – voilà qui serait inconcevable dans d’autres contrées...

Pourquoi cette exception concernant l'Enantone?

Parlant du financement de certains de nos spécialistes par le laboratoire Takeda Abbott, il est intéressant de voir que, malgré le fait que tous les agonistes ont les mêmes effets, qu’ils sont du pareil au même, seule l’Enantone de Takeda a obtenu en France l’autorisation pour une prescription d’un an... Autre spécificité française, décidément... Est-ce que cela aurait quelque chose à voir avec la puissance financière plus importante et la campagne plus agressive de ce laboratoire? Par des moyens et des méthodes que les procès ont mis en évidence....

Il est curieux de voir aussi que personne ne se préoccupe en France de toutes les accusations portées contre le laboratoire Takeda Abbott, et des procès qu’il a perdu et qui portaient entre autres sur un plan prémédité de fraude et corruption de médecins afin de prescrire l’Enantone. 875 millions de dollars d’amende, rien que concernant l’Enantone [les attendus du jugements sont publics, il suffit de chercher sous "Lupron", nom américain de l'Enantone]. L’Association Britannique des Industriels Pharmaceutiques a temporairement exclu Takeda Abbott pour les mêmes raisons en 2006. Pensez-vous qu’il se comporte mieux en France, là où il semble qu’il n'est même pas obligé de reconnaître les effets secondaires ? La France – Eldorado des laboratoires... Il semblerait qu’il y ait de nouvelles mises en cause aux USA. Astra Zeneca est concerné aussi pour le Zoladex, selon un rapport du Sénat américain datant de février 2007.

Quel rapport bénéfices – risques ?

Dans les indications gynécologiques bénignes, toutes les études indépendantes contestent les bénéfices des agonistes et mettent en évidence leur effet contre-productif par rapport à la chirurgie, donc sans même parler des effets secondaires. Ainsi, un traitement pré-opératoire ne peut pas réduire la durée opératoire; au contraire, puisqu'il accroît la résistance du col... Il ne facilite pas l'exérèse des lésions ou des tumeurs, puisque la fibrose qu'il entraîne rend les plans de clivage flous, rend la dissection bien plus difficile et ne garantit pas la visibilité de toutes les lésions (ou de leur étendue), bien au contraire... La disparition de l’inflammation en surface fait que beaucoup de lésions profondes restent en place, puisque seule l’inflammation indiquait leur localisation... Ainsi, un traitement par agoniste avant une prostatectomie risque fort de limiter les possibilités du chirurgien d’extirper toute la tumeur tout en respectant les structures nerveuses de l’apex – il en résulte un risque bien plus élevé d’impuissance et d’incontinence.

Le problème se pose même lors des examens radiologiques, particulièrement en endométriose : sous traitement hormonal, certaines lésions passent au-dessous du seuil de visibilité radiologique, avec les conséquences que l’on sait. En endométriose, beaucoup de tissus n'ont même pas de récepteurs – apparemment, cela n'intéresse pas les prescripteurs...

Lorsqu'elle s'est penchée sur l'utilité d'un traitement préopératoire des fibromes, la revue « Prescrire » a conclu à l'utilité non prouvée des agonistes.

L'utilisation en cancer de la prostate est elle aussi contestée, même en dehors des effets contre-productifs par rapport à la chirurgie. Il s’agit d’effets secondaires souvent extrêmement sérieux, voire mortels ; regardez la dernière méta-étude de Harvard 2006 sur plus de 70.000 cas; étude qui compare par ailleurs castration chirurgicale et castration chimique pour aboutir à la conclusion que les effets ne sont pas du tout les mêmes, et qu'il y a un très fort risque de maladies cardiovasculaires et de mortalité qui n'est pas constaté dans le groupe ayant subi une orchidectomie. Cela est largement débattu à l'étranger, les restrictions sont de mise, comme le suivi très rapproché de ces patients.

Comment voulez-vous que les médecins français fassent de même, puisque le Vidal ne dit pas un mot là-dessus, et pas non plus sur le syndrome d'insulinodépendance et les problèmes neuromusculaires. Les agonistes étant reconnus comme de grands producteurs de neuropathie et même de myopathie iatrogène. Et ce n'est qu'un exemple. Regardez la monographie de l'Enantone (Lupron) faite par Takeda Abbott au Canada en 1999 et vous verrez la profondeur de l'abîme qui sépare ces informations de celles disponibles en France. Informations connues depuis les essais cliniques d'AMM – il ne s'agit donc pas seulement de données récentes ou de signalements post commercialisation.

Et ainsi de suite. Des spécialistes français indépendants devraient lire directement les études, qu’il est impossible de résumer.

Plusieurs monographies internationales disent qu'il y a des cas d'hypogonadisme irréversible, y compris chez des jeunes femmes qui seront en ménopause définitive. Au nom de quel "bénéfice" fait-on courir à une femme porteuse d'un banal myome utérin (qui doit de toute façon être opéré)  le risque d'une ménopause définitive ou d'une apoplexie hypophysaire avec tout ce que cela implique? Ou alors le risque d'une maladie chronique, telle la fibromyalgie, l’épilepsie, le syndrome de fatigue chronique, les maladies endocriniennes? Les effets secondaires irréversibles ayant le plus souvent une composante neuromusculaire. De quel droit fait-on courir à une femme ayant une endométriose légère des risques cardiovasculaires, des risques de troubles cognitifs et psychiatriques pouvant aller jusqu'au suicide ou à l'épisode psychotique?

I. Lettre aux autorités sanitaires: effets secondaires d'Enantone et Cie

Cette lettre a été adressée fin juin 2007 par la présidente de l’« Association Victimes Enantone – agonistes GnRH » au Pr Laurent DEGOS, président de la Haute Autorité de Santé (HAS) et au Pr Jacques CARON, président de la Commission Nationale de Pharmacovigilance (partie de l’agence de sécurité sanitaire : AFSSAPS). Le résultat a été une réunion à l’AFSSAPS le 11 septembre 2007, en présence de plusieurs responsables, dont le Pr CARON et le Dr Anne CASTOT (chef du Département Risques, bon usage et information).  Le Dr Castot s’est montrée très diplomate, ce qui n’engage à rien, n’est-ce pas ?  Et on attend toujours les actes, les mesures concrètes, l’alerte sanitaire, un usage rationnel des analogues agonistes GnRH. Affaire à suivre... Voici la première partie de la lettre : 

 

Monsieur le Professeur,

En ma qualité de présidente de l'Association Victimes Enantone – agonistes GnRH, je vous prie de bien vouloir me donner un rendez-vous qui me permettra d'évoquer en détail les effets secondaires des analogues agonistes GnRH, l’abus de prescription, les doutes quant à leur réelle utilité [dans certaines indications], surtout compte tenu du rapport déséquilibré entre bénéfices et risques. Mais je souhaite aussi attirer votre attention sur le non respect des droits des victimes.

Il est grand temps de mettre un terme à la désinformation que subissent médecins et patients français sur cette classe de médicaments, alors même que les informations médicales internationales (études, données de pharmacovigilance, RCP établis par les laboratoires eux-mêmes) sont on ne peut plus clairs à ce sujet.

Les problèmes qui se posent sont de plusieurs ordres, à commencer par le scandale de l'absence quasi totale d'informations en français et de l'abîme existant entre le RCP français des agonistes d'une part, et les RCP des mêmes produits, faits par les mêmes laboratoires, dans d'autres pays médicalement civilisés. Quelle logique peut expliquer que ce qui est toxique en Allemagne ou au Canada ne l'est pas en France? Le silence est-il volontaire? Ou alors, si les autorités sanitaires sont au courant, quelle éthique – et quelle déontologie - justifient la désinformation?

Voici quelques grandes lignes des problèmes que pose l'actuelle désinformation, menant – logiquement - à une prescription massive et sans discernement des agonistes GnRH, perçus comme parfaitement inoffensifs, puisque ne provoquant que des bouffées de chaleur, et encore...

·        méconnaissance de nombreux effets secondaires et surtout de l'existence d'effets secondaires très graves et / ou irréversibles;

·        déni (par les médecins) de ces effets secondaires quand ils ont lieu, par manque d'information leur permettant de lier tel symptôme à un agoniste;

·        méconnaissance du mode d'action précis (qui ne touche pas seulement l'axe hypothalamo – hypophysaire – ovarien / testiculaire, loin de là) et des fonctions de la GnRH, qui, en plus d'être une libérine hypothalamique, est aussi un neurotransmetteur du système nerveux autonome, présent dans les ganglions sympathiques et parasympathiques, utilisé par les petites fibres C, produit par certaines lymphocytes pour leur propre fonctionnement et ainsi de suite. La GnRH a été impliquée dans de nombreuses réactions immunitaires, et les études montrent – logiquement – un fort impact délétère des analogues agonistes sur plusieurs paramètres immunitaires. L'on a identifié des récepteurs GnRH dans au moins 21 tissus différents... Et il est question d'une action aussi par désensibilisation des récepteurs périphériques. Lorsqu’on prescrit un médicament, ne doit-on pas prendre en compte comment et sur quoi il agit, en plus de l'impact escompté?

·        méconnaissance (ou non respect) de la durée d’administration à ne pas dépasser: six mois, et la tendance internationale est à la baisse. Des limitations sont envisagées y compris dans les cancers métastasés, précisément à cause des risques... Alors comment justifier qu'une jeune femme se voit proposer 3 ans de Décapeptyl ou d'Enantone, avec la promesse (vaine, on le sait) que l'agoniste "asséchera" son endométriose?

·        méconnaissance des alternatives thérapeutiques bien moins risquées, par exemple les progestatifs dans les indications gynécologiques; méconnaissance (ou ignorance délibérée) du fait que seule la chirurgie est un traitement efficace dans l’endométriose et les fibromes ;

·        ignorance du rapport bénéfices – risques, tout particulièrement dans les indications bénignes, dans lesquelles le remède risque fort d'être pire que le mal. Le principe de précaution constitutionnel et la déontologie médicale devraient pousser les médecins à estimer que la présence de risques aussi sérieux est un argument suffisant pour ne même pas envisager un tel traitement;

·        ignorance du fait que ces médicaments ne sont pas contraceptifs, et qu'il faut un contraceptif non hormonal pendant toute la durée du traitement et jusqu'au retour des règles;

·        ignorance du fait que les analogues agonistes agissent en deux temps, avec les spécificités de chaque phase. Des femmes se voient proposer une "add-back therapy" dès le début du traitement, ce qui augmente encore le taux d'hormones...

·        ignorance de leurs effets abortifs, fœtotoxiques, malformatifs, dûment décrits dans les RCP internationaux et documentés par des études remontant au moins à 1993;

·        aucune étude n'a été faite sur la fertilité des enfants traités pour puberté précoce et celle de la génération suivante. Des cliniciens estiment qu'une administration de longue durée a des effets délétères au moins partiellement irréversibles sur la fertilité, et des lésions histologiques irréversibles ont été constatées dans les testicules des rats immatures traités par Enantone (cf. monographie par l'American Hospital Formulary Service, entre autres).

·        ignorance de la totale inutilité de ces traitements dans l'infertilité liée à l'endométriose;

·        ignorance du fait que les études plus récentes ne confirment ni la facilitation du geste opératoire (endométriose, myomes, cancers), ni l’utilité post-opératoire, ni même la préservation du capital reproductif en cas de chimiothérapie, comme l'a montré une expérimentation animale récente... Toutes les contestations et remises en causes internationales semblent complètement ignorées en France;

·        l'absence d'un minimum d'information sur les effets secondaires mène à l'absence de signalements à l'Afssaps... cercle vicieux dans lequel les médecins demandent des RCP un peu plus sérieux pour pouvoir établir un rapport entre tel symptôme et un agoniste et donc faire des signalements, et que l'Afssaps demande à son tour des signalements pour éventuellement modifier les RCP...

Ce cercle vicieux n'a pas vraiment de raison d'être, vu les RCP internationaux des mêmes produits; l'information existe (et évolue tous les jours) – elle est juste inaccessible en France, et nous sommes en droit de nous demander pourquoi. Nous avons beaucoup de questions et vous demandons des réponses sans langue de bois (puisque celle-ci n’a aucune vertu constructive et qu'elle n'évitera pas que la liste des victimes s'allonge...). Voici quelques questions:

·        Pourquoi a-t-il fallu attendre huit ans pour que l’apoplexie hypophysaire figure enfin dans le RCP de l’Enantone (huit ans après son entrée dans le RCP faits par Takeda Abbott pour la FDA?).

·        Pourquoi rien n'est fait pour changer ces différences énormes d'un pays à l'autre, harmoniser les notices?

.        Pourquoi l'Afssaps refuse-t-elle de rendre publics les signalements déjà existants?

·        Pourquoi laisse-t-on la liste des victimes s'allonger, sans même leur donner la possibilité d'être correctement soignées? Puisqu'on ne soigne bien que ce dont on (re)connaît la cause. Les effets secondaires aussi divers soient-ils ont des points communs qu'il est indispensable de connaître et qui relèvent du mode d'action et des caractéristiques de la GnRH.

Toxicité de l'Enantone pour la fertilité / grossesse, effets indésirables endocriniens, données animales... Extraits de la notice suisse

Mise à jour de 2018:

 

Il y a tout un chapitre sur les effets indésirables d'Enantone / Lupron et des autres analogues agonistes de la GnRH sur la fertilité et la grossesse (fausse couche, malformations / potentiel tératogène, impact sur la fertilité des générations suivantes, effets indésirables sur les organes reproducteurs chez les animaux, hyperactivité et autres troubles neuropsychologiques et troubles du développement d'enfants exposés pendant la gestation, etc.) dans le livre ouvert sur l'endométriose, ses traitements médicamenteux inefficace, son traitement par exérèse, sa psychologisation, sa marchandisation et chronicisation pour les profits du complexe médico-industriel, du complexe naturo-psycho-holistique et du complexe publicitaire / médiatique / communicationnel. Ce livre original de Elena Pasca traite de toutes les dimensions essentielles de l'endométriose, y compris le rôle des associations dans le marketing, la misogynie médicale et naturopathique, induite surtout par l'influence de la psychanalyse. Il est en libre accès sur le blog Pharmacritique. Avec des références bibliographiques vers les études ainsi que des liens. 

 

http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr/archive/2016/11/24/endometriose-exerese-curative-vs-marchandisation-a-vie-risqu-932997.html

 

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Troisième extrait de la notice suisse - destinée aux professionnels de santé - de l'Enantone 11,25mg (Lucrin Dépôt, qui est son nom en Suisse, Australie, Belgique, Nouvelle-Zélande...), contenue dans le Compendium Suisse des Médicaments. Extrait précédé de quelques explications introductives.

 

Par Elena PASCA 

 

Les "données précliniques" – ou "sécurité préclinique" – se réfèrent aux études sur les animaux, en principe obligatoires avant de passer aux essais cliniques sur l’homme. Ces études animales doivent évaluer si les médicaments ont un potentiel mutagène (c’est-à-dire qu’ils modifient le bagage génétique, et notamment l’ADN) et s’ils ont des effets cancérigènes, provoquant des cancers et des tumeurs bénignes. D’autre part, on essaie d’évaluer la toxicité pour la reproduction, donc de savoir ce qui se passe si une femelle tombe enceinte sous traitement ou juste après. Effet embryolétal = mort de l’embryon ; embryotoxique = toxique pour l’embryon. Conclusion : toxique pour la reproduction, si une femelle tombe enceinte sous traitement.

Les données animales sur ces trois aspects (potentiel mutagène, cancérigène, toxicité pour la reproduction) sont transposables à l’espèce humaine, comme le dit le Vidal. Toutes ces données se retrouvent dans les notices internationales d’autres analogues agonistes GnRH, puisqu’il s’agit d’effets communs à toute la classe. Certaines notices anglophones sont d’ailleurs plus complètes que celle-ci. Ces effets indésirables constatés chez les animaux, la toxicité pour la fertilité - par la fausse couche et les anomalies congénitales -, l’apparition de tumeurs endocriniennes (adénomes de l’hypophyse) et d’hyperplasies (= augmentation de volume) de diverses glandes sont documentés aussi bien pour l’Enantone que pour le Synarel, le Décapeptyl, le Zoladex et les autres.

A propos de la toxicité pour la fertilité (l'embryon, le foetus) - toxicité pour la reproduction plus exactement - la notice la plus détaillée est celle anglophone du Zoladex faite par le laboratoire producteur, Astra Zeneca, avec la pharmacovigilance américaine. Ou d'autres notices en anglais. D'ailleurs toutes mentionnent aussi qu'il faut à tout prix une contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement et au moins jusqu'au retour des règles. A cause de l'effet toxique réel sur la conception, même s'il est impossible à évaluer (il serait inacceptable de faire des études sur des femmes enceintes).

"Leuproréline" est le nom générique de l'Enantone, quel que soit son nom commercial dans divers pays.

 

 

« DONNÉES PRÉCLINIQUES

Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.

Des souris et des rats ont été traités avec la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dépendante de la dose d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire. (…)

Toxicité pour la reproduction

Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétals ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg. »