Densité osseuse réduite et déficit squelettique chez les jeunes filles de 13 à 21 ans traitées par Enantone. Etude alarmante d'octobre 2007

Voici une étude parue en octobre 2007 qui intéressera les jeunes femmes souffrant d'une endométriose qui envisagent un traitement par un analogue agoniste GnRH (Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Gonapeptyl, Diphéréline, Lucrin, Lupron...). Elle intéressera aussi les parents d'enfants traités pour puberté précoce, puisque cet effet secondaire se manifeste chez les enfants et adolescents dont les os et le squelette en général n'ont pas encore fini leur croissance. Il semblerait qu'un tel traitement soit très préjudiciable du point de vue de la densité minérale osseuse, avec des conséquences prévisibles: fractures, ostéoporose, fragilité osseuse...

36 filles ou jeunes femmes entre 13 et 21 ans souffrant d'endométriose ont été traitées par un agoniste GnRH et par une "add-back therapy". L'ADD-BACK, ce sont des petites quantités d'oestrogènes avec ou sans progestérone (valérate d’estradiol et promégestone, selon les recommandations de l’Afssaps et le Vidal) agissant localement, qui n'entravent pas les effets de blocage hormonal central des agonistes GnRH, mais atténuent un peu les effets secondaires, notamment sur la déminéralisation osseuse. Ou du moins c'est ce qu'on pensait...
Car malgré l'add-back therapy, les mesures de densité minérale osseuse ont été mauvaises, surtout au niveau de la colonne vertébrale, chez près de 33% des filles. Les auteurs parlent de « déficit squelettique vertébral ». On sait que chez les adultes aussi, la colonne est la partie du squelette qui se déminéralise le plus vite, et c'est pour cela que les notices internationales mentionnent quasiment toutes non seulement des « FRACTURES PATHOLOGIQUES », touchant surtout les hanches, mais pas uniquement. Il y a toutes sortes de manifestations de cette fragilité osseuse, incluant des... dents cassantes ou friables... La plus dangereuse, et mentionnée par les notices étrangères, y compris espagnole, britannique, irlandaise et celles scandinaves, est la redoutable « FRACTURE VERTEBRALE SUIVIE DE PARALYSIE ». C'est sachant cela que les résultats de cette étude sont très alarmants, puisque l'add-back n'a arrêté en rien cet effet secondaire très préoccupant. Et qui est décrit dans toutes les indications, que ce soit en cancer de la prostate ou du sein, en endométriose ou encore chez les enfants en puberté précoce.

Chez des jeunes filles en pleine croissance chez lesquelles la minéralisation osseuse doit encore se faire, et se fait surtout sous l'influence des oestrogènes, donc à partir de la puberté, c'est très inquiétant.
Encore plus si on ajoute l'autre remarque des auteurs : LA DUREE DU TRAITEMENT N'A PAS D'INFLUENCE. En clair, même un traitement de 6 mois avec add-back suffit à amener la colonne d'une jeune fille à l'état non pas de déminéralisation, mais carrément de « DEFICIT SQUELETTIQUE ». Autrement dit, il faut qu'elles aient beaucoup de chance pour ne pas se fracturer une vertèbre et se retrouver paralysées des deux ou des quatre membres (ça dépend où la fracture se produit).
On disait jusqu'ici qu'on ne savait rien du devenir osseux des enfants traités, et les médecins (ceux qui ne sont pas à la solde des firmes pharmaceutiques) s'interrogeaient, vu que l'adolescence est une période critique dans le développement du squelette et du système locomoteur.
Parlant de laboratoires, l'un des auteurs de l'article est payé par Takeda Abbott (producteur de l'Enantone – Lupron aux USA), alors on peut se demander quels seraient les vrais résultats si l'étude était indépendante… Parce qu'on sait – il y a eu des études statistiques qui l'ont démontré – que le financement d'une étude par le laboratoire producteur du médicament influence fortement les résultats, qui auront 5 fois plus de chances d'être favorables au médicament en question que ceux d'une étude financée sur fonds publics et non supervisée par le laboratoire…

Il faut réfléchir à deux fois avant de traiter un enfant en puberté précoce ou une adolescente/ jeune fille ayant une endométriose. Parce que la fracture vertébrale n'est pas franchement un avenir préférable à une taille éventuellement plus petite…  En endométriose aussi, avec tous les contraceptifs et les progestatifs, il y a des moyens bien moins dangereux qui évitent de prendre ce risque… Et la seule solution est de toute façon chirurgicale : une chirurgie d’exérèse sans traitement hormonal préalable, pour que toutes les lésions puissent être vues et excisées.

Et pour rien, parce qu'en puberté précoce les résultats sont très inconstants quant à la taille finale. C'est l'argument qui pousse beaucoup de parents à accepter un traitement pour les fillettes ayant une puberté précoce: gagner quelques cm; généralement pas plus de 3 cm, selon les études. Les résultats sur la taille sont tellement arbitraires, que depuis des années ON EXPERIEMENTE ENANTONE OU DECAPEPTYL AVEC DE L'HORMONE DE CROISSANCE… C'est dire…

Parmi les effets indésirables qui s’ajoutent à cette ostéoporose et au déficit squelettique, il y a aussi un risque de dérèglement hormonal important, d’apoplexie hypophysaire (reconnue même dans la notice française), de ménopause définitive, des risques inconnus pour la fertilité et le développement du système nerveux, etc. Il n’y a pas de recul sur ce que devient la fertilité chez les jeunes filles traitées pour puberté précoce une fois qu’elles atteignent l’âge adulte. Sans parler des énormes prise de poids chez bon nombre d'enfants et les soupçons de retard de développement neuropsychologique.

Et on ne mentionne même pas ici tous les risques de maladies chroniques, comme chez les adultes, ni les effets indésirables immédiats, qui ne manquent pourtant pas…

Voici le résumé de l'étude en anglais :

J Pediatr Adolesc Gynecol. 2007 Oct; 20(5):293-7.

"Bone density in adolescents treated with a GnRH agonist and add-back therapy for endometriosis".

Divasta AD, Laufer MR, Gordon CM. Division of Adolescent Medicine, Children's Hospital Boston .

STUDY OBJECTIVE: To evaluate the bone density of adolescents with endometriosis treated with a GnRH-agonist and "add-back" therapy with norethindrone acetate.

DESIGN: Retrospective chart review. SETTING: Pediatric gynecology clinic at a tertiary care center. PARTICIPANTS: 36 adolescents, ages 13 to 21 years, with endometriosis.

MAIN OUTCOME
MEASURES: Bone mineral density (BMD, g/cm(2)) by dual energy x-ray absorptiometry (DXA); BMD Z-scores of hip and spine.

RESULTS: The mean BMD Z-score at the total hip was -0.24 +/- 1.0, with a range of -2.4 to 1.7. At this site, 6 subjects had a BMD Z-score between -1.0 and -2.0 SD, while 2 had a Z-score </= -2.0 SD. The mean BMD Z-score at the lumbar spine was 0.55 +/- 1.1, with a range of -2.8 to 1.4. At the spine, 11 subjects had a BMD Z-score between -1.0 and -2.0 SD, while 3 had a Z-score </= -2.0 SD. There was no correlation noted between duration of therapy with the GnRH-agonist plus add-back and BMD at the hip or spine.

CONCLUSION: BMD at the hip was normal in most adolescents with endometriosis who were receiving a GnRH-agonist plus add-back therapy with norethindrone acetate. Almost one third of subjects exhibited skeletal deficits at the spine. These data suggest that BMD should be carefully monitored in adolescents receiving treatment with GnRH agonists.

Un traitement hormonal par Enantone, Décapeptyl ou progestatifs est-il utile en endométriose ou en fibromes? Vues d'experts

Vue d’experts sur l’utilité du traitement hormonal - avant, pendant et après l'opération - dans l'endométriose et les fibromes. Ces experts sont indépendants, n'ont aucun lien financier avec les laboratoires qui produisent les agonistes et les progestatifs. Leur seul intérêt est l'intérêt de la santé de leurs patientes, et l'utilisation de la méthode qui a le plus fort taux de succès partout où elle est pratiquée: à savoir l'exérèse en même temps de toutes les lésions, des kystes et nodules d'endométriose, quelle que soit leur localisation et SANS AUCUN TRAITEMENT HORMONAL PREALABLE, de façon à voir toutes les lésions dans toute leur étendue et profondeur.

Traductions et liens.

Le chirurgien gynécologue allemand Pr. Marc POSSOVER commente les traitements de l’endométriose par analogues agonistes de la GnRH (Enantone, Décapeptyl, Zoladex...): “Normalement, les problèmes réapparaissent à la fin de cette thérapie (virtuellement dans chaque cas d’endométriose recto-vaginale), et il n’est pas rare qu’ils soient pires qu’avant, comme si l’endométriose voulait se venger. (...) Malheureusement, la chirurgie ne peut pas promettre une guérison à 100%, puisque le chirurgien ne peut enlever que les foyers d’endométriose qu’il peut voir (et c’est pourquoi il est important d’opérer pendant les règles et de ne pas prescrire de thérapie hormonale préopératoire)”. A un autre endroit: “Même si la décision de subir une intervention chirurgicale n’est pas facile pour la patiente ou le médecin, l’endométriose recto-vaginale, celle affectant le rectum, la vessie ou l’uretère doit toujours être opérée de façon à ne pas perdre de temps en essayant divers médicaments“

Le Dr David B. REDWINE, spécialiste de l’endométriose de réputation mondiale et pionnier de la technique opératoire qui se révèle actuellement la plus efficace (l’exérèse des lésions) est un opposant acharné de tout traitement médicamenteux de l’endométriose, quel qu’il soit, pour cause d’inefficacité et d’effets secondaires entraînant plus de risques pour un bénéfice contestable et nul à long terme. A son avis, l’utilisation des analogues agonistes de la GnRH entraîne un cercle vicieux de chronicisation de la maladie, puisque ces „traitements“ rendent temporairement les lésions (leur étendue et leur profondeur) moins visibles pour le chirurgien au moment de l’opération, en réduisant légèrement l’inflammation autour. Cette inflammation en surface est souvent le seul signe de la présence en profondeur d’une lésion à exciser. L’opération sera forcément incomplète et la récidive programmée d’avance. Quelques citations suivent.

Dans le premier extrait, le Dr Redwine dialogue avec le Pr. Tulandi, un expert canadien de l’endométriose (Université McGill). Original en anglais ici.

Dr Togas Tulandi: (...) ‚‘‘que penses-tu du traitement médical postopératoire?

Dr. David Redwine: „Je ne l’utilise pas; la plupart des patientes qui viennent me voir ont déjà eu à de multiples reprises ce traitement médical et  aussi plusieurs interventions. Je ne pourrais convaincre mes patients de prendre un traitement médical après la chirurgie, même si je le voulais ou si j’y croyais moi-même, ce qui n’est pas le cas. Je n’aime pas non plus que les patientes utilisent le traitement médicamenteux après la chirurgie, parce que cela obscurcit le véritable effet de la chirurgie (...)

Dr. Togas Tulandi: “Qu’en est-il de la thérapie médicamenteuse avant l’opération?”

Dr. David Redwine: “Je n’aime pas non plus l’utiliser avant l’opération, parce que Johannes Evers a montré, en 1988 il me semble, que chez des patientes sous agonistes GnRH, toute l’endométriose ne sera pas visible au moment de la chirurgie. Si on arrête l’agoniste et qu’on attend trois mois, plus d’endométriose sera visible – c’est une des choses qui m’inquiètent à propos des agonistes de la GnRH et de ces médecins qui disent que ces médicaments rendraient l’opération plus facile. Serait-elle plus facile parce qu’ils voient moins de lésions et donc l’intervention chirurgicale est plus incomplète? Je pense que c’est précisément ce qui arrive; donc je préfère voir la maladie à son apogée, stimulée par autant d’œstrogènes que possible, afin que j’aie toute possibilité de la trouver et de l’enlever.

Dr. Togas Tulandi: Je serais plutôt d’accord. Je n’utilise pas les analogues de la LHRH; ils ne facilitent pas l’opération. Je ne les utilise pas non plus avant l’ablation chirurgicale des fibromes; en fait, ils rendent la chirurgie plus difficile. Parfois il n’y a pas de douleur et plus de saignements, donc je n’utilise pas les LHRH. Je pourrais les utiliser en postopératoire, pour la douleur pelvienne, mais, comme tu viens de le dire, ils pourraient obscurcir les résultats de la chirurgie. »

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Chat avec le Dr David B. Redwine sur Web MD Live Events, „Comprendre l’endométriose“, 04.17.2003

“Question: Que pensez-vous de l’Enantone [Lupron, selon le nom américain de la même substance]? Selon votre expérience, y a-t-il plus d’effets secondaires que de résultats positifs?

Redwine: J’ai opéré des centaines de patientes, préalablement traitées par Enantone. Puisque je n’ai pas vu de thérapie réussie par Enantone, mon impression est que les effets secondaires et le coût de l’Enantone dépassent de loin tout bénéfice éventuel.” www.my.webmd.com

David B. Redwine s’exprimant sur la thérapie médicamenteuse de l’endométriose, sur www.endometriosiszone.org : “ Il est clair que la thérapie médicamenteuse de l’endométriose n’éradique pas la maladie. En ce sens, cette thérapie correspond à ce qu’on reproche à la médecine de faire (...) : elle traite les symptômes, pas la maladie. En fait, la seule indication de la thérapie médicamenteuse est l’amélioration temporaire des douleurs si la patiente doit reporter l’opération ou veut essayer d’éviter la chirurgie. Cette patiente peut réussir à réduire ses symptômes – c’est bien pour elle. Malheureusement, ces thérapies médicales ont des effets secondaires sévères – c’est pas vraiment bien pour elle. Donc je n’utilise pas de thérapie médicamenteuse pour mes propres patientes parce que je sais que cela ne marche pas pour traiter et éradiquer la maladie; en plus, à peu près 75% ou 80% de mes patientes ont déjà eu toutes les formes de thérapie médicale. Elles n’en veulent pas et elles savent que cela ne marche pas. Je ne pourrais pas l’utiliser même si je le voulais”.

Redwine dans un papier de 2005, “Redéfinir l’endométriose à l’âge moderne”, section “Traitement médical des symptômes”, sur www.leadershipmedica.com : “Beaucoup de patientes qui ne répondent pas à une première utilisation du traitement médicamenteux se le voient prescrire une seconde fois, ce qui n’a évidemment aucun sens: puisqu’un traitement n’a pas marché une première ou une deuxième fois, pourquoi il marcherait une troisième ou une quatrième fois? Les laboratoires pharmaceutiques ont remarqué que les gynécologues ne savaient pas bien traiter l’endométriose par voie chirurgicale et ont promu ces médicaments comme traitement de choix pour ces cliniciens qui ne sont pas experts dans le traitement chirurgical. Par conséquent, le traitement médicamenteux est la marque de fabrique de ceux qui ne sont pas des experts dans le traitement chirurgical de l’endométriose”.

FIVNAT (qui gère les statistiques de l'Assistance Médicale à la Procréation en France) constate dans la section Endométriose: „Le premier traitement de l'endométriose est la chirurgie faite en général par cœlioscopie. Fréquemment, on la fait suivre d'un traitement par des analogues du LHRH (Décapeptyl ou Enantone) dont l'efficacité n'a jamais été prouvée et qui ne sont guère utilisés dans les autres pays.“

Le Pr. Jean-Marie Antoine (Hôpital Tenon, France) dit dans le papier Infertilité et endométriose profonde: “Aucun argument actuel ne permet d’espérer un bénéfice réel de ces traitements médicaux, qui par ailleurs retardent la mise en route des grossesses”.

Dans un papier écrit en 2005 avec d’autres chirurgiens spécialisés dans l’endométriose, le Pr. Jean-Marie Antoine rappelle qu’il n’y a pas suffisamment de données sur l’efficacité de ces traitements médicamenteux de l’endométriose; par conséquent, les analogues agonistes de la GnRH ne sauraient être recommandés pour un usage de routine, ni avant ni après la chirurgie. Résumé en anglais de ce papier.

Fedele et son équipe se sont penchés sur ce qui se passe avec l’endométriose une fois que les traitements par analogues agonistes de la GnRH (l’Enantone, en l’occurrence) sont arrêtés. Les résultats sont édifiants: même en cas de légère efficacité momentanée dans la réduction des douleurs et de la taille des lésions, dans 87% des cas la douleur revient à son niveau d’avant et dans 100% des cas les lésions retrouvent leur taille initiale! Résumé de l’étude (en anglais). Commentaires sur un site dédié à l’endométriose (en anglais).

Une autre recherche a été faite par Busacca et son équipe (et publiée en 2001) sur l’utilisation de l’Enantone dans des cas d’endométriose modérée et sévère (stades III et IV), non excisée par la chirurgie et „traitée“ par Enantone en postopératoire. L’Enantone n’a montré aucune efficacité, ni dans l’amélioration de la douleur ni dans le taux de grossesses. Il n’y avait aucune différence entre le groupe traité par Enantone et celui pas traité du tout. Résumé de l’étude (en anglais).

La revue pharmacologique indépendante Prescrire (France) conclut à une „valeur non prouvée“ de l’Enantone dans le traitement préopératoire des fibromes.

Last but not least, une étude publiée en 2004 tire la sonnette d’alarme: une thérapie de l’endométriose par suppression hormonale – faite par Enantone et Cie ou par progestatifs - augmente le risque de cancer dans les implants endométriosiques puisqu’elle cause une „sélection négative“ et augmente le taux de dyskaryose en tuant (par apoptose) plus de cellules saines que de cellules porteuses de mutations. Résumé en anglais.

Silence et désinformation organisée sur les effets secondaires des médicaments

Le silence sur les effets secondaires de l’Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Synarel, etc. n’est qu’un exemple qui illustre la pratique généralisée et entretenue (par ceux qui en bénéficient) à coup de financements de l’industrie pharmaceutique. Et ce ne sont pas les patients, ce n’est pas leur santé qui en bénéficie… Toute personne ayant essayé de faire reconnaître les effets secondaires d’un analogue agoniste GnRH (en dehors du réseau médical de notre Association victimes Enantone - agonistes GnRH), que dis-je, toute victime d’un médicament ou d’un vaccin essayant de faire reconnaître les effets indésirables se heurte à ce mur d’argent, qui est le véritable nerf de la guerre… Tout le monde devrait lire ce texte et l’imprimer pour ses médecins et pharmaciens. Au cas où ils prétendraient ignorer les choses…

Pour ceux qui n’ont pas la patience de lire les 16 pages, nous présentons les grandes lignes de la
DECLARATION  SUR  LA  PHARMACOVIGILANCE faite à Berlin en 2003 par la Société Internationale de Bulletins Pharmacologiques (ISDB: International Society of Drug Bulletins), indépendante de l’industrie pharmaceutique, sur la (dés)information en matière d’effets secondaires. La France est représentée par la revue « Prescrire », que nous devrions tous prescrire à nos médecins, infirmiers et pharmaciens… D’ailleurs, les informations contenues dans la première note de ce blog ("Enantone : effets secondaires (données allemandes)") viennent de la revue allemande indépendante « Arznei-Telegramm », elle aussi membre de l’ISDB.
http://www.prescrire.org/editoriaux/EDI24823.pdf

* 
Les médecins font la plupart du temps l’impasse sur l’information des patients en matière d’effets secondaires. Maximum 5% des effets indésirables des médicaments sont signalés. On appelle cela « sous-notification » - facteur de désinformation et de perpétuation de prescriptions dangereuses et irrationnelles. Les « esquives » des médecins pour ne pas notifier sont détaillées p. 9. Rien ne les justifie.

Tout le travail des autorités de pharmacovigilance (Afssaps, HAS en France, EMEA en Europe) privilégie les intérêts des firmes pharmaceutiques, volontairement ou pas: conceptions dépassées, outils inappropriées, opacité. En cas de doute sur les risques d’un médicament (avant ou après son autorisation), les autorités sanitaires tranchent spontanément en faveur de l’industrie pharmaceutique. Pas de prudence ou précaution. Les agences sanitaires bloquent l'accès aux informations au nom de la protection des droits à la propriété intellectuelle des firmes (donc des intérêts commerciaux privés). Même lorsque les effets indésirables sont irréfutables, il faut des mois ou des années pour qu’elles en parlent. Peu de pays européens acceptent les notifications faites directement par les patients (résultat du lobbying...)

Les experts des autorités sanitaires (médecins et autres) ont très souvent des conflits d’intérêts : ils sont payés directement ou indirectement par les laboratoires.

Les notices et RCP (résumés des caractéristiques du produit) sont souvent périmés, incomplets et incohérents. L'information ne passe pas d'un pays à l'autre, voire même d'une notice à l'autre du même produit.

La plupart des media (y compris la presse médicale) manquent d’objectivité et sont financés par l’industrie pharmaceutique (par la publicité ou en payant médecins et journalistes pour la promotion de tel médicament).

L’industrie pharmaceutique désinforme délibérément sur les effets secondaires, de plusieurs façons. Elle fait tout pour décourager les notifications (signalements) par les professionnels de santé.  
Elle lance des campagnes agressives contre les personnes qui osent mettre en doute ses pratiques. Les enjeux financiers sont tels que dans certains cas de crise sanitaire pour cause d’effets secondaires, des laboratoires donnent plus d’informations à la Bourse qu’aux professionnels de santé et aux usagers...

Les essais cliniques investiguent l’efficacité éventuelle d’un produit et non pas les effets indésirables, qui sont pourtant des causes très fréquentes d’hospitalisation et de mortalité. Les effets secondaires des médicaments représentent, selon les estimations, entre la quatrième et la sixième cause de mortalité aux Etats-Unis. En France, silence radio... Une fois un médicament mis sur le marché, il n’y a pratiquement plus d’études. Le protocole technique choisi pour telle étude influence d’avance les résultats.

Si jamais il y a indemnisation de certaines victimes, elle se fait à l’amiable et comporte une clause de confidentialité, ce qui fait que les usagers (ou d'autres victimes) n’en entendront jamais parler.

L’industrie pharmaceutique encourage la prescription de médicaments supposés novateurs, dont l’efficacité ne dépasse pas celle des anciens déjà existant sur le marché, mais dont les effets secondaires sont inconnus, et ce pour maximiser les profits. Ca donne l’impression d’un progrès dans la recherche (donc améliore l’image), mais ça permet surtout de vendre à des prix beaucoup plus élevés. Et sans craindre la concurrence des génériques. Ces trompe-l’œil s’appellent médicaments « me-too », ce qui veut dire que si un laboratoire a trouvé un filon, les autres l'exploitent aussi, en produisant des médicaments qui ressemblent comme deux gouttes d'eau au premier, mais sont présentés à chaque fois comme novateurs. Pour les patients, se voir prescrire de nouveaux médicaments par des médecins enrôlés par les laboratoires pharmaceutiques, ça fait pro, ça fait moderne ; nous avons l’impression d’être soignés selon les standards les plus performants. C’est une tendance très inquiétante, parce que médecins, associations et patients qui tombent dans le panneau prolongent la stratégie marketing des laboratoires, qui présente tout nouveaux médicament comme révolutionnaire [alors qu’il y a eu moins de dix substances vraiment innovantes sur près de 500 mis sur le marché ces dernières années]. Ce marketing détourne patients et médecins des anciens médicaments bien testés, bien connus et moins dangereux.

L’absence de transparence de l’information médicale et la prééminence des intérêts financiers privés (des labos et des médecins qu'ils paient) empêchent l’usage rationnel et plus sûr des médicaments, là où ils sont nécessaires. Comme ça au moins, on sait à quelle sauce on nous mange: celle financière!

Ceux qui veulent connaître les propositions de la revue « Prescrire » peuvent lire la deuxième partie du texte (même lien).