L'hormonothérapie du cancer localisé de la prostate n'améliore pas la survie et a des effets secondaires importants

Claude Béraud est professeur d’hématologie et membre du Conseil scientifique de la Mutualité française. Sur son blog, il aborde divers sujets relevant de la pratique clinique. Au mois de juillet 2008, il rend compte d’une grande étude observationnelle ayant pour objectif de voir si l’hormonothérapie – le traitement par agonistes GnRH de type Enantone, Decapeptyl, Zoladex, Bigoniste - améliore les chances de survie des hommes âgés souffrant d’un cancer de la prostate localisé. Non seulement ce n'est pas le cas, mais en plus, les effets indésirables de l'acétate de leuproréline [Enantone, Viadur, Eligard....], de la triptoréline [Decapeptyl, Gonapeptyl, Diphereline, Trelstar], de la nafaréline [Zoladex], de la goséréline [Synarel] et des autres diminuent fortement la qualité de vie des malades et peuvent être sévères: diabète, crise cardiaque, etc.

Nous citons ici le texte intégral tel qu’il figure sur le blog du Pr Béraud. Il vaut le détour ! 

 

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Le traitement hormonal du cancer localisé de la prostate n’améliore pas la survie

 

« La très grande majorité des cancers de la prostate (85%) sont découverts chez des hommes de plus de 65 ans à un stade localisé (T1 ouT2). Divers traitements ont été proposés notamment la chirurgie ou la radiothérapie mais aussi la simple surveillance, éventuellement suivie d’une intervention si des complications apparaissent. Une thérapeutique hormonale [par agonistes de la GnRH] semble dans une nouvelle étude sans utilité pour ces malades.

Pourtant cette thérapeutique est probablement largement prescrite aux malades qui n’ont pas choisi le traitement chirurgical ou radiothérapique. Les bénéfices de cette prescription sont mal connus. Par contre les risque du traitement sont fréquents et parfois graves : fractures, diabète, infarctus du myocarde prise de poids, gynécomastie, bouffées de chaleur, impuissance. Une étude observationnelle vient d’être publiée pour évaluer les bénéfices sur l’espérance de vie de ce traitement hormonal dans les cancers localisés.^[1].

Les malades sélectionnés au nombre de 19271 avaient un âge médian de 77 ans. Aucun , par définition, n’avait bénéficié d’un traitement chirurgical ou radiothérapique. Les données sur leur état de santé, venant de leur service d’assurance maladie (Medicare), étaient très détaillées et permettaient une connaissance approfondie des facteurs habituels de confusion observés dans les études observationnelles.

Parmi ces 19271 malades atteints d’un cancer localisé : 7867 ( 41%) avaient reçu un traitement à visée hormonale soit une orchidectomie soit un agoniste de la LHRH ( Luteinizing Hormone Releasing Hormone [appelés aussi agonistes de la GnRH : gonadotrophin-releasing hormone]). Le diagnostic avait été porté entre 1992 et 2002 et le suivi médian de la survie était de 81 mois.

Les sujets ayant reçu un traitement hormonal ont été comparés à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement. Les deux groupes différaient dans certaines de leurs caractéristiques notamment les sujets sans traitement avaient un taux de cancers bien différentiés plus important et un taux de cancers pauvrement différentiés plus faible.
Ces données constituaient un biais attendu par les auteurs car la décision de traiter ou non dépend du choix des patients mais également de l’opinion des médecins qui ont tendance à ne pas traiter les sujets dont les biopsies montrent une tumeur bien différentiée d’un meilleur pronostic.

La mortalité globale et celle liée spécifiquement au cancer étaient les deux critères étudiés.
Les covariables enregistrées étaient très nombreuses et couvraient les modes de vie, l’habitat les caractéristiques histologiques de la tumeur, son stage et le score de Gleason.

Une méthodologie connue des épidémiologistes, depuis plusieurs années, mais encore peu employée l’Instrumental Variable Analysis (IVA), fut utilisée en complément des techniques habituelles de régression afin de minimiser les biais cachés inhérents à toutes les études qui ne sont pas randomisées (cf. encadré)

Durant le suivi, allant de 1999- 2002 à décembre 2006 pour toutes les causes de mortalité et au 01 janvier 2005 pour la mortalité liée au cancer, furent observées, chez les 19271 malades, 1560 décès par cancer de la prostate et 11045 décès liés à l’ensemble des causes.

Lors d’une analyse statistique classique (modèle de Cox), les auteurs constatèrent une survie diminuée en raison d’une plus grande mortalité par cancer ou par une autre cause chez les sujets ayant reçu un traitement à visée hormonale.

Lorsque l’IVA fut utilisée une faible augmentation de la mortalité par cancer persistait mais la durée totale de survie n’était pas modifiée (82 mois). Qui plus est chez les hommes dont les cancers étaient à bas risque, en raison d’une forte différentiation histologique de la tumeur, le traitement hormonal diminuait la survie. Pour expliquer cette constatation les auteurs évoquent la possibilité du développement des cellules les moins différentiées de la tumeur sous l’influence du traitement hormonal.

Les études comparant le traitement hormonal à un traitement conservateur consistant à surveiller le patient et à intervenir en cas de complication sont peu nombreuses souvent non comparatives et ont un suivi limité dans le temps. Une étude randomisée utilisant un anti-androgène (le bicalutamide [Casodex]) conclut à une diminution de la survie chez les malades traités. D’autres études vont dans le même sens : le traitement hormonal n’apporte pas un réel bénéfice sauf peut être dans les groupes de sujets à haut risque.

Conclusion

Les sujets âgés, atteints d’un cancer localisé de la prostate, auxquels est prescrit un traitement hormonal, ne tirent aucune utilité de ce traitement mais doivent en subir les effets indésirables. Compte tenu d’un rapport bénéfices/risques manifestement défavorable, sachant aussi le coût économique d’un traitement dont les prescriptions semblent plus nombreuses ces dernières années, il est raisonnable chez les hommes âgés de plus de 70 ans atteints d’une cancer localisé de la prostate de ne pas le prescrire l. Cette position rejoint la récente recommandation scientifique du National Institute for Health and Clinical Excellence ^[2] qui conseille ce traitement comme un adjuvant à la radiothérapie pendant un minimum de deux ans chez des malades dont le score de Gleason est égal ou supérieur à 8, et de ne pas le prescrire après prostatectomie. »

[Suit une analyse des études observationnelles, que vous pouvez lire sur le site original]

Notes

1. [1] Lu Yao G L. and al Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localised prostate cancer. JAMA 2008 ; 3000 : 173-181
2. [2] NICE Prostate cancer Clinical Guide 58 ; 27 february 2008
3. [3] Hernan M A and al Instruments for causal inférence : an epidemiologist’s dream Epidemiology 2006 ; 17 : 360-372.
4. [4] Bratman L E. Rare outcomes, common treatments : analytic strategies using propensity scores Ann Intern Med. 2002 ; 137 : 693-696
5. [5] Stukel TA.Analysis of observational studies in the presence of selections bias. Effects of invasive cardiac management on AMI survival using propensity score and instrumental variable methods. JAMA 2007 ;297 :278-285

Maladies cardio-vasculaires et diabète: effets indésirables de l'Enantone, Eligard et Cie en traitement du cancer de la prostate

Il est question d’effets indésirables tels : morbidité et mortalité cardio-vasculaire (infarctus du myocarde, mort subite par arrêt cardio-respiratoire, etc.), insulinorésistance et diabète chez les hommes traités pour un cancer de la prostate par Enantone, Décapeptyl, Eligard, Viadur, Gonapeptyl, Zoladex, Suprefact, Lucrin, Lupron ou tout autre médicament de la classe des analogues agonistes GnRH (aussi appelés agonistes LHRH).

Cette étude a été faite en 2006 par une équipe de Harvard dirigée par Nancy Keating et publiée dans le Journal of Clinical Oncology, référence majeure aux USA. Elle a porté sur plus de 73.000 hommes souffrant d’un cancer de la prostate, dont une bonne partie ont été traités par analogues agonistes GnRH et un certain pourcentage par orchidectomie (castration chirurgicale). Aux Etats-Unis, c’est l’Enantone (Lupron) qui est en position de quasi-monopole. C’est donc d’elle qu’il s’agit principalement. Les effets secondaires constatés ont été sévères, inquiétants au point que les auteurs recommandent, en dehors des cancers métastasés, de bien peser le pour et le contre dans chaque cas où une hormonothérapie est envisagée.

Les références complètes du texte sont :  Nancy L. Keating et al. Harvard Medical School : "Diabetes and Cardiovascular Disease During Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer." Journal of Clinical Oncology Sep. 20, 2006 (Vol. 24, No. 27: 4448-4454).

 

Quelques extraits traduits de l'anglais:

« Dans cette vaste étude de population comprenant des hommes plus âgés souffrant d’un cancer de la prostate local ou régional, nous avons constaté que la thérapie de suppression hormonale par analogues agonistes GnRH était associée à un risque accru d’incidence du diabète, des maladies cardiaques coronariennes, d’infarctus aigu du myocarde et de mort soudaine par arrêt cardiaque. De plus, même un traitement de courte durée par agonistes GnRH était associé à un risque plus élevé de développer ces maladies et le risque accru persistait chez les hommes sous traitement plus long.

Chez ces hommes souffrant d’un cancer de la prostate, le taux de décès dû à des causes autres que ce cancer lui-même est plus important que le taux équivalent dans la population générale, et cette augmentation pourrait être due au moins en partie au traitement [3]. Une récente étude randomisée sur la radiothérapie dans le cancer de la prostate a trouvé qu’un traitement adjuvant de longue durée par agonistes GnRH était associé à un taux de mortalité - pour des raisons autres que le cancer - plus important que le taux observé avec un traitement adjuvant de courte durée [34]. [Le traitement adjuvant veut dire l’association d’une hormonothérapie au traitement principal, qu’il s’agisse de chirurgie, de radiothérapie, etc.]

Une autre étude observationnelle conduite chez des hommes souffrant d’un cancer de la prostate à un state débutant et traités par brachythérapie, associée ou non à des agonistes GnRH, a conclu que les hommes qui avaient eu une thérapie de suppression hormonale de courte durée avaient dans l’ensemble des taux de survie moins bons que ceux qui n’avaient pas eu ce type de traitement hormonal. Alors que la mortalité due spécifiquement au cancer était la même dans les deux groupes [35]. Le risque augmenté de diabète et de maladies cardiovasculaires, qui apparaissent tôt au cours du traitement et se maintiennent par la suite, explique au moins une partie le nombre excessif de décès dus à autre chose que le cancer, tel qu’il a été constaté dans ces études. D’autres données suggèrent que les hommes ayant un cancer de la prostate localisé traités par suppression hormonale font état d’un état de santé plus mauvais que ceux qui n’ont pas eu ce traitement [36]. L’apparition de nouvelles maladies telles celles que nous avons étudiées [diabète et maladies cardiovasculaires] pourrait elle aussi expliquer le déclin de l’état de santé dont ces hommes rendent compte.

L’association des analogues agonistes GnRH avec un risque accru de diabète et de maladies cardiovasculaires est biologiquement plausible. Les agonistes GnRH augmentent de façon significative la masse graisseuse et les taux d’insuline en dehors des prises alimentaires [37, 38] et diminuent la sensibilité à l’insuline [16]. [D’où le développement possible d’un syndrome d’insulinorésistance, appelé aussi syndrome métabolique]. D’autres modifications causées par le traitement peuvent aussi contribuer à l’association des agonistes GnRH avec des problèmes cardiovasculaires : élévation des lipoprotéines sériques [= taux de graisses dans le sang] [15, 38] et rigidité des parois artérielles [37] tout comme l’allongement possible de l’intervalle QT [anomalie du rythme cardiaque][17].

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer encore mieux les mécanismes par lesquels les agonistes GnRH s’associent à un risque augmenté de diabète et de maladies cardiovasculaires. Nos observations sur le fait que cette association apparaît déjà dans un traitement de courte durée sont confortées par les données sur la rapidité avec laquelle interviennent les changements dans la masse graisseuse et dans la sensibilité à l’insuline. Des études physiologiques montrent qu’un traitement de courte durée par analogues agonistes GnRH augmente la masse de graisse [et diminue la masse musculaire], mais qu’il n’y a pas d’effet d’accumulation prolongée lors d’un traitement plus long [39]. Ce qui veut dire qu’une hormonothérapie prolongée n’entraînerait pas un risque cumulatif par rapport à celle de courte durée. De plus, certains patients peuvent être plus à risque que d’autres pour telle maladie, ce qui fait qu’elle apparaît tôt au cours du traitement.

Nous avons constaté que l’orchidectomie [= castration chirurgicale] était associée elle aussi à un risque plus élevé de diabète, mais pas de maladies cardiaques coronariennes, ni d’infarctus du myocarde ou de mort soudaine par arrêt cardiaque. Sachant que les analogues agonistes GnRH provoquent une castration [chimique] effective, nous pensions que les effets de ces médicaments seraient similaires à ceux de la castration chirurgicale. Les hommes ayant subi une castration chirurgicale étaient relativement peu nombreux (6,9%), ce qui fait que notre étude ait pu être moins représentative pour les effets secondaires de l’ablation des testicules et ne pas avoir toute latitude à détecter une association entre orchidectomie et maladies cardiovasculaire".

 

Le professeur Mattehw R. Smith, co-auteur de l’étude de Harvard est cité dans un commentaire sur le site de la American Cancer Society : « "Les médecins devraient bien réfléchir avant de prescrire des agonistes GnRH dans des situations dans lesquelles des études n’ont pas montré que ce traitement améliorerait le taux de survie, tant qu’on n’en saura pas plus sur les risques de ces médicaments. »

Le commentateur ajoute que les experts s’accordent à dire que la découverte de ces risques « devrait amener les médecins qui prescrivent ces traitements [Enantone, Décapeptyl, Viadur, Eligard] de façon routinière à lever le pied." 

"Ces résultats devraient nous rendre plus prudents à prescrire de tels traitements, sans nous empêcher de les utiliser lorsqu’ils sont nécessaires", dit David Smith, professeur d’urologie et de médecine interne à Harvard (qui n’a pas participé à cette étude). Selon lui, l’hormonothérapie peut être bénéfique et améliorer la survie en cas de cancer de la prostate, mais les bénéfiques qu’on en attend doivent être soigneusement pesés au vu du risque que les patients développent d’autres maladies dangereuses [provoqués par Enantone et les autres]. Selon Smith, les indications évidentes de l’hormonothérapie sont les cancers métastasés, alors que le patient moyen avec un cancer nouvellement diagnostiqué ne relève a priori pas de cette indication.  

Et Smith et les auteurs de l’étude soulignent que les hommes qui s’apprêtent à commencer un traitement de déprivation androgénique [autre nom de la suppression des hormones mâles] doivent être conseillés sur certaines stratégies à appliquer, telles l’exercice et la perte de poids afin de réduire le risque de développer un diabète ou des maladies cardiovasculaires. »