L'hormonothérapie du cancer localisé de la prostate n'améliore pas la survie et a des effets secondaires importants

Claude Béraud est professeur d’hématologie et membre du Conseil scientifique de la Mutualité française. Sur son blog, il aborde divers sujets relevant de la pratique clinique. Au mois de juillet 2008, il rend compte d’une grande étude observationnelle ayant pour objectif de voir si l’hormonothérapie – le traitement par agonistes GnRH de type Enantone, Decapeptyl, Zoladex, Bigoniste - améliore les chances de survie des hommes âgés souffrant d’un cancer de la prostate localisé. Non seulement ce n'est pas le cas, mais en plus, les effets indésirables de l'acétate de leuproréline [Enantone, Viadur, Eligard....], de la triptoréline [Decapeptyl, Gonapeptyl, Diphereline, Trelstar], de la nafaréline [Zoladex], de la goséréline [Synarel] et des autres diminuent fortement la qualité de vie des malades et peuvent être sévères: diabète, crise cardiaque, etc.

Nous citons ici le texte intégral tel qu’il figure sur le blog du Pr Béraud. Il vaut le détour ! 

 

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Le traitement hormonal du cancer localisé de la prostate n’améliore pas la survie

 

« La très grande majorité des cancers de la prostate (85%) sont découverts chez des hommes de plus de 65 ans à un stade localisé (T1 ouT2). Divers traitements ont été proposés notamment la chirurgie ou la radiothérapie mais aussi la simple surveillance, éventuellement suivie d’une intervention si des complications apparaissent. Une thérapeutique hormonale [par agonistes de la GnRH] semble dans une nouvelle étude sans utilité pour ces malades.

Pourtant cette thérapeutique est probablement largement prescrite aux malades qui n’ont pas choisi le traitement chirurgical ou radiothérapique. Les bénéfices de cette prescription sont mal connus. Par contre les risque du traitement sont fréquents et parfois graves : fractures, diabète, infarctus du myocarde prise de poids, gynécomastie, bouffées de chaleur, impuissance. Une étude observationnelle vient d’être publiée pour évaluer les bénéfices sur l’espérance de vie de ce traitement hormonal dans les cancers localisés.^[1].

Les malades sélectionnés au nombre de 19271 avaient un âge médian de 77 ans. Aucun , par définition, n’avait bénéficié d’un traitement chirurgical ou radiothérapique. Les données sur leur état de santé, venant de leur service d’assurance maladie (Medicare), étaient très détaillées et permettaient une connaissance approfondie des facteurs habituels de confusion observés dans les études observationnelles.

Parmi ces 19271 malades atteints d’un cancer localisé : 7867 ( 41%) avaient reçu un traitement à visée hormonale soit une orchidectomie soit un agoniste de la LHRH ( Luteinizing Hormone Releasing Hormone [appelés aussi agonistes de la GnRH : gonadotrophin-releasing hormone]). Le diagnostic avait été porté entre 1992 et 2002 et le suivi médian de la survie était de 81 mois.

Les sujets ayant reçu un traitement hormonal ont été comparés à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement. Les deux groupes différaient dans certaines de leurs caractéristiques notamment les sujets sans traitement avaient un taux de cancers bien différentiés plus important et un taux de cancers pauvrement différentiés plus faible.
Ces données constituaient un biais attendu par les auteurs car la décision de traiter ou non dépend du choix des patients mais également de l’opinion des médecins qui ont tendance à ne pas traiter les sujets dont les biopsies montrent une tumeur bien différentiée d’un meilleur pronostic.

La mortalité globale et celle liée spécifiquement au cancer étaient les deux critères étudiés.
Les covariables enregistrées étaient très nombreuses et couvraient les modes de vie, l’habitat les caractéristiques histologiques de la tumeur, son stage et le score de Gleason.

Une méthodologie connue des épidémiologistes, depuis plusieurs années, mais encore peu employée l’Instrumental Variable Analysis (IVA), fut utilisée en complément des techniques habituelles de régression afin de minimiser les biais cachés inhérents à toutes les études qui ne sont pas randomisées (cf. encadré)

Durant le suivi, allant de 1999- 2002 à décembre 2006 pour toutes les causes de mortalité et au 01 janvier 2005 pour la mortalité liée au cancer, furent observées, chez les 19271 malades, 1560 décès par cancer de la prostate et 11045 décès liés à l’ensemble des causes.

Lors d’une analyse statistique classique (modèle de Cox), les auteurs constatèrent une survie diminuée en raison d’une plus grande mortalité par cancer ou par une autre cause chez les sujets ayant reçu un traitement à visée hormonale.

Lorsque l’IVA fut utilisée une faible augmentation de la mortalité par cancer persistait mais la durée totale de survie n’était pas modifiée (82 mois). Qui plus est chez les hommes dont les cancers étaient à bas risque, en raison d’une forte différentiation histologique de la tumeur, le traitement hormonal diminuait la survie. Pour expliquer cette constatation les auteurs évoquent la possibilité du développement des cellules les moins différentiées de la tumeur sous l’influence du traitement hormonal.

Les études comparant le traitement hormonal à un traitement conservateur consistant à surveiller le patient et à intervenir en cas de complication sont peu nombreuses souvent non comparatives et ont un suivi limité dans le temps. Une étude randomisée utilisant un anti-androgène (le bicalutamide [Casodex]) conclut à une diminution de la survie chez les malades traités. D’autres études vont dans le même sens : le traitement hormonal n’apporte pas un réel bénéfice sauf peut être dans les groupes de sujets à haut risque.

Conclusion

Les sujets âgés, atteints d’un cancer localisé de la prostate, auxquels est prescrit un traitement hormonal, ne tirent aucune utilité de ce traitement mais doivent en subir les effets indésirables. Compte tenu d’un rapport bénéfices/risques manifestement défavorable, sachant aussi le coût économique d’un traitement dont les prescriptions semblent plus nombreuses ces dernières années, il est raisonnable chez les hommes âgés de plus de 70 ans atteints d’une cancer localisé de la prostate de ne pas le prescrire l. Cette position rejoint la récente recommandation scientifique du National Institute for Health and Clinical Excellence ^[2] qui conseille ce traitement comme un adjuvant à la radiothérapie pendant un minimum de deux ans chez des malades dont le score de Gleason est égal ou supérieur à 8, et de ne pas le prescrire après prostatectomie. »

[Suit une analyse des études observationnelles, que vous pouvez lire sur le site original]

Notes

1. [1] Lu Yao G L. and al Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localised prostate cancer. JAMA 2008 ; 3000 : 173-181
2. [2] NICE Prostate cancer Clinical Guide 58 ; 27 february 2008
3. [3] Hernan M A and al Instruments for causal inférence : an epidemiologist’s dream Epidemiology 2006 ; 17 : 360-372.
4. [4] Bratman L E. Rare outcomes, common treatments : analytic strategies using propensity scores Ann Intern Med. 2002 ; 137 : 693-696
5. [5] Stukel TA.Analysis of observational studies in the presence of selections bias. Effects of invasive cardiac management on AMI survival using propensity score and instrumental variable methods. JAMA 2007 ;297 :278-285

Enantone: effets indésirables (base de données Arznei-Telegramm)

Mise à jour: 

Les effets indésirables des analogues agonistes GnRH sont décrits dans trois chapitres du livre en libre accès d'Elena Pasca, présidente et fondatrice de l'association de victimes AVEAG et lanceure d'alerte sur l'endométriose. 

Il est paru sur le blog Pharmacritique en janvier 2017 en tant que work in progress, avec des mises à jour jusqu'en février 2018.

 

Il fait le tour des connaissances scientifiques sur l'endométriose et ses traitements, avec plus de 200 références. Les traitements sont expliqués, comparés, analysés selon le niveau de preuve disponible dans la littérature médicale. Le texte explique à nouveau que l'industrie de l'endométriose se base sur un certain nombre de dogmes intangibles qui nous sont rabâchés encore et encore, parce que c'est sur eux que reposent les affaires... L'endométriose serait une maladie féminine due aux règles, chronique et incurable car une partie de l'endomètre remonterait chaque mois se greffer sur les organes, à cause du reflux menstruel théorisé en 1926 par John Sampson...

 

Or le livre aborde à nouveau, à partir des recherches et articles du Dr David Redwine et du Pr Pietro Signorile, la mulleriose, variante de la théorie  des restes embryonnaires : l'endométriose résulte d'un défaut dans la migration et la différenciation des cellules primitives précurseures des organes génitaux. Des amas de cellules se déposent pendant cette migration à des endroits incongrus. Au moment de la puberté, ces amas seront stimulés par les œstrogènes, et le système immunitaire tentera de les détruire, ce qui déclenchera plusieurs réactions telles que inflammation, irritation des capillaires adjacents qui pourront saigner légèrement, irritation de terminaisons nerveuses entraînant des douleurs et plus ou moins de troubles neurovégétatifs, en fonction des localisations.

Ces travaux ont été évoqués maintes fois sur Pharmacritique, entre autres dans le texte du Dr David Redwine, traduit et publié en 2011, intitulé "Redéfinir l'endométriose à l'âge moderne". Texte synthétique et accessible que tout le monde devrait lire.

La mülleriose comme cause de l'endométriose, cela veut dire que la maladie est curable par une ou deux interventions de chirurgie d'exérèse complète avec des marges saines, faites sans traitement hormonal préalable, dans les conditions précises qui limitent les risques de laisser des lésions en place. 

 

Comme il est dit maintes fois sur Pharmacritique, lorsque la théorie de la cause par reflux menstruel s'écroulera, toute l'industrie de l'endométriose s'écroulera avec elle. Car c'est la chronicisation qui amène à des discours tels que celui du Pr Horace Roman, disant que, puisque l'endométriose est oestrogénodépendante et chronique, son traitement par des médicaments hormonaux supprimant les règles "n'est pas une option mais une obligation". 

Voici quelques-uns des sujets abordés : cause par mülleriose, traitements chirurgicaux par ablation et exérèse partielle (par des instruments me-too et des techniques inadaptées tels que l'énergie plasma au gaz argon) versus exérèse radicale conservant les organes et à marges saines marchandisation, désinformation, business du yellow-washing selon le modèle du pink-washing dans le dépistage organisé du cancer du sein par mammographie, médicaments inutiles et trop risqués (fœtotoxiques, homologués sur la base d'une fraude en endométriose et dans les fibromes; mais aussi rôle des associations dans la reproduction des dogmes marketing sans recul critique; rôle du complexe naturo-psycho-holistique dont les intérêts sont eux aussi dans le maintien des dogmes permettant la chronicisation et marchandisation, avec l'installation dans une maladie et dans un véritable EndoLand qui définiront toute l'existence... 

 

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Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Synarel, Eligard, Gonapeptyl (ou leurs autres noms) appartiennent tous à la classe des analogues agonistes GnRH. Même si leur voie d'administration et leur apparence peuvent être différentes, ils ont tous les mêmes effets et les mêmes effets indésirables. On parle plus d'Enantone, parce que c'est l'acétate de leuproréline ou leuprolide est le plus vendue au monde, c'est avec lui que la plupart des essais cliniques ont été faits (sous le nom anglophone LUPRON. Dans d'autres pays, l'acétate de leuproréline s'appelle Lucrin, Gynecrin, Prostap, Trenantone, etc.).

Il est essentiel de comprendre que la description des effets indésirables de l'un de ces analogues agonistes vaut tout autant pour tous les autres. Enantone = Décapeptyl = Zoladex = ...

Les effets indésirables sont rencontrés chez les femmes, les hommes et les enfants, dans toutes les indications (endométriose, cancer de la prostate, cancer du sein, fibromes en préopératoire, puberté précoce centrale, qui sont les indications autorisées, donc pour lesquelles le laboratoire Takeda Abbott Pharmaceuticals appelé actuellement AbbVie a obtenu une AMM: autorisation de mise sur le marché). Mais Enantone de même que Decapeptyl, Synarel, Zoladex et les autres sont souvent prescrits aussi hors AMM, donc dans d'autres maladies ou symptômes, habituellement hormonodépendants. Et même dans des symptômes et maladies telles que des troubles de la motilité intestinale, Alzheimer, autisme, douleurs pelviennes sans composante hormonale, etc. On peut prescrire un analogue agoniste GnRH à cause d'un effet secondaire, comme l'effet sur les mouvements intestinaux...    

Voici les effets secondaires de l’acétate de leuproréline (ENANTONE, Lupron) selon la base de données de la revue pharmacologique allemande indépendante Arznei-Telegramm (= « Télégramme du médicament »), journal édité par l’Institut d’Information sur les Médicaments de Berlin.

Les effets indésirables sont classés par ordre de prévalence et ordre alphabétique. A la fin (« autres ») sont ceux dont les taux de prévalence n’ont pas été évalués, ce qui ne veut pas dire qu’ils sont rares, car ils incluent l’aménorrhée, la réduction minérale osseuse, etc., donc des effets secondaires très communs. (L'aménorrhée est d'ailleurs un des effets voulus et recherchés, et non pas une réaction adverse, à moins qu'elle soit définitive, c'est-à-dire une ménopause définitive, qui peut arriver selon la notice canadienne du Zoladex, à la page 6: "Amenorrhea is expected to be maintained until 12 weeks after the last dose of ZOLADEX LA. Rarely, some women may enter the natural menopause during treatment with LHRH analogues and do not resume menses on cessation of therapy").

En français: "L'aménorrhée est en principe d'une durée de 12 semaines après la dernière dose de Zoladex à libération prolongée. Rarement, certaines femmes peuvent entrer dans la ménopause naturelle pendant le traitement par analogues agonistes GnRH, sans que leurs règles soient revenues à l'arrêt du traitement." 

Un astérisque indique un effet secondaire typique de ce type de médicaments qui réduisent le taux d'hormones sexuelles. La base de données d'Arznei-Telegramm étant réservée aux abonnés, on ne peut pas donner de lien direct.

"TRES COMMUNS  (au moins 10%)
Atrophie testiculaire (diminution des testicules) (19%). Bouffées de chaleur* (50 à 80%). Changements de l’ECG (électrocardiogramme) (jusqu’à 19%). Dépression. Douleurs  (jusqu‘à 19%). Douleur osseuse (début ou augmentation pendant le traitement) (11%). Ecchymoses. Erythème. Hyperhydrose (30%) (aussi transpiration nocturne). Impotence (20%). Instabilité émotionnelle. Maux de tête (très fréquents chez les femmes, fréquents chez les hommes). Œdème (jusqu’à 12%). Œdème osseux (jusqu’à 12%). Perte de la libido (20%). Paresthésies (aussi au site de l‘injection). Réaction au site de l‘injection (14%), avec rougeur, œdème, prurit, paresthésie, etc. Spotting. Vaginite (jusqu‘à 28%), sécheresse vaginale. Vertiges (jusqu‘à 11%)

COMMUNS (1 à 10%)
Acné. Anémie (jusqu‘à 5%). Anomalies  de  l’hématopoïèse. Anxiété *. Arthralgies  (2%). Asthénie (jusqu’à 10%). Azoospermie*. Constipation (jusqu’à  7%). CPK élevée. Décharge  vaginale. Douleur  au  site  de l’injection. Douleur  testiculaire. Etourdissements. Dyspnée (jusqu‘à 2%). Dysurie (1%). Elévation  de  la LDH. Elévation  des  gamma GT. Elévation  des  phosphatases acides. Elévation de la pression artérielle. Elévation des  transaminases. Engorgement  lymphatique (chez les femmes). Eruptions  cutanées (jusqu‘à  9%). Faiblesse musculaire (8%). Fatigue (8%). Gynécomastie (6%). Hématurie (jusqu’à 6%). Hémorragie  gastro-intestinale. Hypertension (jusqu‘à 8%). Hypertrophie  de  la  poitrine (aussi diminution de  la poitrine). Infection  urinaire (3%). Infertilité  masculine. Insuffisance cardiaque * Léthargie*. Mal  de  dos (2%). Myalgies (jusqu’à 3%). Nausée (jusqu‘à 5%). Nervosité. Nycturie. Oligurie. Perte de  l’appétit (6%), chez les femmes. Phlébite (2%). Raideur. Rétention  urinaire (obstruction urinaire,  y compris au niveau rénal). Sensation d’évanouissement (jusqu‘à 5%). Thrombose (2%). Troubles de  
la coagulation sanguine (temps de coagulation prolongé). Troubles digestifs. Troubles  gastro-intestinaux (jusqu’à  8%). Troubles menstruels. Troubles de  la  miction*. Troubles  sensoriels. Troubles du sommeil (jusqu‘à 7%). Vomissements (jusqu‘à 5%).  

OCCASIONNELS (0,1 à 1%)
Gonflement  abdominal. Cauchemars (rêves anormaux). Crampes  musculaires. Diabète   insulinodépendant  (aggravation). Diarrhée. Ecoulement  nasal. Eosinophilie. Faiblesse  cardio-vasculaire. Fièvre. Migraine (maux de tête de type migraineux). Palpitations.  Perte  de  poids. Prise  de  poids. Prurit. Réaction  allergique. Réaction  allergique cutanée. Sécheresse cutanée (aussi sécheresse des membranes muqueuses). Troubles  de  l‘odorat. Troubles  de  la  mémoire. Troubles  du  goût. Troubles  respiratoires. Troubles  visuels.

RARES  (< 0,1%)
Abcès (au site de l‘injection). Choc *. Choc  anaphylactique *. Douleurs  thoraciques. Hyperglycémie. Hypoglycémie. Hypopituitarisme (par apoplexie hypophysaire). Hypotension. Infection  cutanée (localisée). Perte  des  cheveux. Réaction  anaphylactique *. Régurgitation (amère). Syncope.

AUTRES
Aménorrhée. Angine  de la poitrine. Anomalies  de  la  composition  de  l‘urine. Anomalies  de  la pigmentation. Accident  vasculaire  cérébral. Adénome hypophysaire (à des doses  élevées dans les études sur les animaux). Bradycardie (dans les réactions anaphylactiques) *. Changements  osseux. Chute  de  la  pression artérielle. Chute du  taux  d’hématocrites. Contractions  musculaires  involontaires. Douleur  cancéreuse (aggravation initiale)*. Douleur  des  membres. Douleurs  ophtalmologiques. Dysphagie. Elargissement  de  la   thyroïde. Elévation  des  androgènes  sériques* (transitoire chez les hommes, avec  une  aggravation transitoire de la maladie). Elévation  de  la  créatine  sérique. Elévation  de  la  pression intracrânienne (pseudotumor cerebri). Embolie  pulmonaire. Fibrose (réaction systémique). Fibrose  pulmonaire (aggravation). Fibrose  testiculaire *. Fracture  osseuse*. Frissons. Hydronéphrose*.  Hypercalcémie. Hypercholestérolémie. Hyperurémie. Incontinence   urinaire. Infarctus  du  myocarde. Infiltrats  pulmonaires. Insuffisance  hépatique. Kyste  ovarien (dû à l’élévation transitoire de l’estradiol sérique). Malaises. Mastodynie. Neuropathie  périphérique. Œdème  lymphatique *. Œdème  des  membres  inférieurs *.  Œdème  des  paupières. Œdème  du  visage. Ostéoporose *. Pneumonie. Papillœdème. Réduction  de  la  densité minérale  osseuse. Restriction  de  la capacité  réactionnelle *. Sécheresse  de  la  bouche. Thrombophlébite. Toux  sanguinolente. Troubles  auditifs. Troubles  de  la  circulation  cérébrale. Trouble  du  métabolisme des  lipides  (LDL-cholesterol et triglycérides élevés, chute du HDL-cholesterol). Troubles  du  rythme   cardiaque. Troubles  de  la  tolérance  à la glucose *. Troubles  testiculaires *. Ulcère   peptique. Urgence mictionnelle. Urticaire *. Vision  trouble."

Copyright Elena Pasca