Un traitement hormonal par Enantone, Décapeptyl ou progestatifs est-il utile en endométriose ou en fibromes? Vues d'experts

Vue d’experts sur l’utilité du traitement hormonal - avant, pendant et après l'opération - dans l'endométriose et les fibromes. Ces experts sont indépendants, n'ont aucun lien financier avec les laboratoires qui produisent les agonistes et les progestatifs. Leur seul intérêt est l'intérêt de la santé de leurs patientes, et l'utilisation de la méthode qui a le plus fort taux de succès partout où elle est pratiquée: à savoir l'exérèse en même temps de toutes les lésions, des kystes et nodules d'endométriose, quelle que soit leur localisation et SANS AUCUN TRAITEMENT HORMONAL PREALABLE, de façon à voir toutes les lésions dans toute leur étendue et profondeur.

Traductions et liens.

Le chirurgien gynécologue allemand Pr. Marc POSSOVER commente les traitements de l’endométriose par analogues agonistes de la GnRH (Enantone, Décapeptyl, Zoladex...): “Normalement, les problèmes réapparaissent à la fin de cette thérapie (virtuellement dans chaque cas d’endométriose recto-vaginale), et il n’est pas rare qu’ils soient pires qu’avant, comme si l’endométriose voulait se venger. (...) Malheureusement, la chirurgie ne peut pas promettre une guérison à 100%, puisque le chirurgien ne peut enlever que les foyers d’endométriose qu’il peut voir (et c’est pourquoi il est important d’opérer pendant les règles et de ne pas prescrire de thérapie hormonale préopératoire)”. A un autre endroit: “Même si la décision de subir une intervention chirurgicale n’est pas facile pour la patiente ou le médecin, l’endométriose recto-vaginale, celle affectant le rectum, la vessie ou l’uretère doit toujours être opérée de façon à ne pas perdre de temps en essayant divers médicaments“

Le Dr David B. REDWINE, spécialiste de l’endométriose de réputation mondiale et pionnier de la technique opératoire qui se révèle actuellement la plus efficace (l’exérèse des lésions) est un opposant acharné de tout traitement médicamenteux de l’endométriose, quel qu’il soit, pour cause d’inefficacité et d’effets secondaires entraînant plus de risques pour un bénéfice contestable et nul à long terme. A son avis, l’utilisation des analogues agonistes de la GnRH entraîne un cercle vicieux de chronicisation de la maladie, puisque ces „traitements“ rendent temporairement les lésions (leur étendue et leur profondeur) moins visibles pour le chirurgien au moment de l’opération, en réduisant légèrement l’inflammation autour. Cette inflammation en surface est souvent le seul signe de la présence en profondeur d’une lésion à exciser. L’opération sera forcément incomplète et la récidive programmée d’avance. Quelques citations suivent.

Dans le premier extrait, le Dr Redwine dialogue avec le Pr. Tulandi, un expert canadien de l’endométriose (Université McGill). Original en anglais ici.

Dr Togas Tulandi: (...) ‚‘‘que penses-tu du traitement médical postopératoire?

Dr. David Redwine: „Je ne l’utilise pas; la plupart des patientes qui viennent me voir ont déjà eu à de multiples reprises ce traitement médical et  aussi plusieurs interventions. Je ne pourrais convaincre mes patients de prendre un traitement médical après la chirurgie, même si je le voulais ou si j’y croyais moi-même, ce qui n’est pas le cas. Je n’aime pas non plus que les patientes utilisent le traitement médicamenteux après la chirurgie, parce que cela obscurcit le véritable effet de la chirurgie (...)

Dr. Togas Tulandi: “Qu’en est-il de la thérapie médicamenteuse avant l’opération?”

Dr. David Redwine: “Je n’aime pas non plus l’utiliser avant l’opération, parce que Johannes Evers a montré, en 1988 il me semble, que chez des patientes sous agonistes GnRH, toute l’endométriose ne sera pas visible au moment de la chirurgie. Si on arrête l’agoniste et qu’on attend trois mois, plus d’endométriose sera visible – c’est une des choses qui m’inquiètent à propos des agonistes de la GnRH et de ces médecins qui disent que ces médicaments rendraient l’opération plus facile. Serait-elle plus facile parce qu’ils voient moins de lésions et donc l’intervention chirurgicale est plus incomplète? Je pense que c’est précisément ce qui arrive; donc je préfère voir la maladie à son apogée, stimulée par autant d’œstrogènes que possible, afin que j’aie toute possibilité de la trouver et de l’enlever.

Dr. Togas Tulandi: Je serais plutôt d’accord. Je n’utilise pas les analogues de la LHRH; ils ne facilitent pas l’opération. Je ne les utilise pas non plus avant l’ablation chirurgicale des fibromes; en fait, ils rendent la chirurgie plus difficile. Parfois il n’y a pas de douleur et plus de saignements, donc je n’utilise pas les LHRH. Je pourrais les utiliser en postopératoire, pour la douleur pelvienne, mais, comme tu viens de le dire, ils pourraient obscurcir les résultats de la chirurgie. »

*

Chat avec le Dr David B. Redwine sur Web MD Live Events, „Comprendre l’endométriose“, 04.17.2003

“Question: Que pensez-vous de l’Enantone [Lupron, selon le nom américain de la même substance]? Selon votre expérience, y a-t-il plus d’effets secondaires que de résultats positifs?

Redwine: J’ai opéré des centaines de patientes, préalablement traitées par Enantone. Puisque je n’ai pas vu de thérapie réussie par Enantone, mon impression est que les effets secondaires et le coût de l’Enantone dépassent de loin tout bénéfice éventuel.” www.my.webmd.com

David B. Redwine s’exprimant sur la thérapie médicamenteuse de l’endométriose, sur www.endometriosiszone.org : “ Il est clair que la thérapie médicamenteuse de l’endométriose n’éradique pas la maladie. En ce sens, cette thérapie correspond à ce qu’on reproche à la médecine de faire (...) : elle traite les symptômes, pas la maladie. En fait, la seule indication de la thérapie médicamenteuse est l’amélioration temporaire des douleurs si la patiente doit reporter l’opération ou veut essayer d’éviter la chirurgie. Cette patiente peut réussir à réduire ses symptômes – c’est bien pour elle. Malheureusement, ces thérapies médicales ont des effets secondaires sévères – c’est pas vraiment bien pour elle. Donc je n’utilise pas de thérapie médicamenteuse pour mes propres patientes parce que je sais que cela ne marche pas pour traiter et éradiquer la maladie; en plus, à peu près 75% ou 80% de mes patientes ont déjà eu toutes les formes de thérapie médicale. Elles n’en veulent pas et elles savent que cela ne marche pas. Je ne pourrais pas l’utiliser même si je le voulais”.

Redwine dans un papier de 2005, “Redéfinir l’endométriose à l’âge moderne”, section “Traitement médical des symptômes”, sur www.leadershipmedica.com : “Beaucoup de patientes qui ne répondent pas à une première utilisation du traitement médicamenteux se le voient prescrire une seconde fois, ce qui n’a évidemment aucun sens: puisqu’un traitement n’a pas marché une première ou une deuxième fois, pourquoi il marcherait une troisième ou une quatrième fois? Les laboratoires pharmaceutiques ont remarqué que les gynécologues ne savaient pas bien traiter l’endométriose par voie chirurgicale et ont promu ces médicaments comme traitement de choix pour ces cliniciens qui ne sont pas experts dans le traitement chirurgical. Par conséquent, le traitement médicamenteux est la marque de fabrique de ceux qui ne sont pas des experts dans le traitement chirurgical de l’endométriose”.

FIVNAT (qui gère les statistiques de l'Assistance Médicale à la Procréation en France) constate dans la section Endométriose: „Le premier traitement de l'endométriose est la chirurgie faite en général par cœlioscopie. Fréquemment, on la fait suivre d'un traitement par des analogues du LHRH (Décapeptyl ou Enantone) dont l'efficacité n'a jamais été prouvée et qui ne sont guère utilisés dans les autres pays.“

Le Pr. Jean-Marie Antoine (Hôpital Tenon, France) dit dans le papier Infertilité et endométriose profonde: “Aucun argument actuel ne permet d’espérer un bénéfice réel de ces traitements médicaux, qui par ailleurs retardent la mise en route des grossesses”.

Dans un papier écrit en 2005 avec d’autres chirurgiens spécialisés dans l’endométriose, le Pr. Jean-Marie Antoine rappelle qu’il n’y a pas suffisamment de données sur l’efficacité de ces traitements médicamenteux de l’endométriose; par conséquent, les analogues agonistes de la GnRH ne sauraient être recommandés pour un usage de routine, ni avant ni après la chirurgie. Résumé en anglais de ce papier.

Fedele et son équipe se sont penchés sur ce qui se passe avec l’endométriose une fois que les traitements par analogues agonistes de la GnRH (l’Enantone, en l’occurrence) sont arrêtés. Les résultats sont édifiants: même en cas de légère efficacité momentanée dans la réduction des douleurs et de la taille des lésions, dans 87% des cas la douleur revient à son niveau d’avant et dans 100% des cas les lésions retrouvent leur taille initiale! Résumé de l’étude (en anglais). Commentaires sur un site dédié à l’endométriose (en anglais).

Une autre recherche a été faite par Busacca et son équipe (et publiée en 2001) sur l’utilisation de l’Enantone dans des cas d’endométriose modérée et sévère (stades III et IV), non excisée par la chirurgie et „traitée“ par Enantone en postopératoire. L’Enantone n’a montré aucune efficacité, ni dans l’amélioration de la douleur ni dans le taux de grossesses. Il n’y avait aucune différence entre le groupe traité par Enantone et celui pas traité du tout. Résumé de l’étude (en anglais).

La revue pharmacologique indépendante Prescrire (France) conclut à une „valeur non prouvée“ de l’Enantone dans le traitement préopératoire des fibromes.

Last but not least, une étude publiée en 2004 tire la sonnette d’alarme: une thérapie de l’endométriose par suppression hormonale – faite par Enantone et Cie ou par progestatifs - augmente le risque de cancer dans les implants endométriosiques puisqu’elle cause une „sélection négative“ et augmente le taux de dyskaryose en tuant (par apoptose) plus de cellules saines que de cellules porteuses de mutations. Résumé en anglais.

Thériaque (base de données): Enantone, Décapeptyl, Zoladex, Synarel, effets secondaires

THERIAQUE est la base de données du Centre National Hospitalier d'Information sur le Médicament (CNHIM). Elle est réservée aux professionnels de santé, il n'y a donc pas d'accès direct.

Page d'accueil: http://www.theriaque.org/

 

Les effets indésirables sont les mêmes pour tous les analogues agonistes GnRH (ou LH-RH). A noter qu'il manque ici la rubrique contenant les mises en garde, par exemple celle sur l'apoplexie hypophysaire en cas d'adénome hypophysaire. Les données n'ont pas été actualisées depuis un certain temps, mais Thériaque reste quand même une source un petit peu meilleure que le Vidal (qui est catastrophique en ce qui concerne les analogues agonistes GnRH, mais pas seulement...), et a le mérite d'être en français...

Depuis 2007, les mises en garde figurant dans les notices et les RCP indiquent la possible survenue d'une apoplexie hypophysaire même lorsqu'il n'y a pas d'adénome préexistant de l'hypophyse. Et la possible survenue d'un adénome de l'hypophyse (tumeur bénigne de la glande pituitaire ou hypophyse).

"EFFETS INDESIRABLES CLINIQUES

TROUBLES DE L'ETAT GENERAL: ASTHENIE, DOULEUR, DYSPNEE, FIEVRE, FRISSON, HYPERSUDATION, LETHARGIE, MALAISE / LIPOTHYMIE, PALPITATIONS

TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX: ACCES MANIAQUE, CAUCHEMAR, CEPHALEE, DEPRESSION, DOULEUR,  FRAGILITE EMOTIONNELLE, HUMEUR (TROUBLE), HYPOESTHESIE, INSOMNIE, IRRITABILITE, MOUVEMENT ANORMAL, PARESTHESIE, SOMMEIL (TROUBLE), SOMNOLENCE DIURNE, VERTIGE / ETOURDISSEMENT

TROUBLES DE LA PEAU ET DES APPENDICES: ACNE, ALOPECIE, BRULURE LOCALE, DOULEUR LOCALE AU POINT D'INJECTION, ECCHYMOSES, ERUPTION CUTANEE, ERYTHEME, HEMATOME, INDURATION, INFLAMMATION LOCALE AU POINT D'INJECTION, NECROSE CUTANEE, OEDEME CUTANE, PILOSITE (MODIFICATION), PRURIT,  REACTION LOCALE AU POINT D'INJECTION, SECHERESSE CUTANEE, THROMBOEMBOLIE, THROMBOPHLEBITE, ULCERE CUTANE 

TROUBLES DE LA PEAU ET DES APPENDICES: ACNE, ALOPECIE, BRULURE LOCALE, DOULEUR LOCALE AU POINT D'INJECTION, ECCHYMOSES, ERUPTION CUTANEE, ERYTHEME, HEMATOME, INDURATION, INFLAMMATION LOCALE AU POINT D'INJECTION, NECROSE CUTANEE, OEDEME CUTANE, PILOSITE (MODIFICATION), PRURIT,  REACTION LOCALE AU POINT D'INJECTION, SECHERESSE CUTANEE, THROMBOEMBOLIE, THROMBOPHLEBITE, ULCERE CUTANE  

TROUBLES DU SYSTEME IMMUNITAIRE: ANAPHYLAXIE,  BRONCHOSPASME / ASTHME,  CHOC ANAPHYLACTIQUE, ERUPTION CUTANEE,  OEDEME DE QUINCKE / ANGIOEDEME,  PRURIT,  REACTION ALLERGIQUE,  URTICAIRE

TROUBLES DES ORGANES DES SENS: ACOUPHENE / BOURDONNEMENT D'OREILLE, HYPERTENSION / HYPERTONIE OCULAIRE,  SECHERESSE OCULAIRE,  VISION (ALTERATION),  VISION FLOUE 

TROUBLES AFFECTANT PLUSIEURS ORGANES: COMPRESSION MEDULLAIRE,  DOULEUR OSSEUSE,  DOULEUR TUMORALE,  OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS,  TROUBLE URINAIRE

TROUBLES MUSCULO-SQUELETTIQUES:  ARTHRALGIE,  CRAMPE MUSCULAIRE,  DEMINERALISATION OSSEUSE,  DORSALGIE,  DOULEUR,  DOULEUR OSSEUSE,  FAIBLESSE MUSCULAIRE,  HYPOTONIE MUSCULAIRE,  MYALGIE ,  OSTEOPOROSE

TROUBLES GASTRO- INTESTINAUX:  AMAIGRISSEMENT,  ANOREXIE,  CONSTIPATION,  DIARRHEE,  DYSPEPSIE ,  ERUCTATION,  FLATULENCE / METEORISME,  NAUSEE / VOMISSEMENT,  PRISE PONDERALE,  SECHERESSE BUCCALE

TROUBLES HEPATO-BILIAIRES: ATTEINTE HEPATIQUE

TROUBLES METABOLISME ET NUTRITION: AUGMENTATION DU VOLUME MAMMAIRE,  DIABETE, DOULEUR TUMORALE

TROUBLES RENAUX ET GENITO-URINAIRES:  BOUFFEE VASOMOTRICE
 DOULEUR ABDOMINALE,  DOULEUR MAMMAIRE,  DOULEUR PELVIENNE,  DOULEUR TESTICULAIRE,  DYSMENORRHEE,  DYSPAREUNIE, DYSURIE,  ERECTION (TROUBLE),  GYNECOMASTIE,  HEMORRAGIE URO-GENITALE,  HYPERSTIMULATION OVARIENNE,  HYPERSUDATION,  HYPERTROPHIE OVARIENNE,  IMPUISSANCE,  LIBIDO (TROUBLE),  METRORRAGIE ,  MICTION (TROUBLE),  NYCTURIE,  OLIGURIE 

EFFETS  INDESIRABLES  PARACLINIQUES

TROUBLES AFFECTANT PLUSIEURS ORGANES: HEMATURIE

TROUBLES HEPATO-BILIAIRES: ALAT (MODIFICATION), ASAT (MODIFICATION)

TROUBLES METABOLISME ET NUTRITION: DIMINUTION DE TOLERANCE AU GLUCOSE, HYPERCALCEMIE,  HYPERLIPIDEMIE, HYPERTRIGLYCERIDEMIE

TROUBLES RENAUX ET GENITO-URINAIRES: HEMATURIE"

III. Lettre aux autorités sanitaires: effets secondaires d'Enantone et Cie

(Troisième et dernière partie de la lettre envoyée par l'Association Victimes Enantone - agonistes GnRH aux autorités sanitaires: Pr Laurent DEGOS (HAS) et Pr Jacques CARON (AFSSAPS)). 

Les pharmacovigilances française et européenne agissent-elles vraiment?

L'autre versant de l'état scandaleux de la pharmacovigilance est l'absence d'harmonisation entre les divers RCP qui diffèrent d'un produit à l'autre, alors qu'il s'agit d'effets de classe. Il est étonnant de voir que les agonistes les plus prescrits (Enantone, Décapeptyl) ont des RCP bien plus pauvres que le Synarel ou le Zoladex... Ces derniers mentionnent les adénomes hypophysaires, par exemple.

Etonnant aussi de voir que certains effets secondaires, tels les myalgies, figurent dans les RCP de l'Enantone 3,75 mg, mais pas dans ceux de l'Enantone 11,25mg...

Il n'y a pas non plus d'harmonisation entre les RCP des différents pays européens. Comparez les RCP britanniques, allemands, espagnols... Pourquoi l'EMEA existe-t-elle? Pour les belles phrases des « workshops » censés diffuser l'information et éduquer à une meilleure prise en compte des effets secondaires? Ateliers de travail auxquels participent aussi des représentants de l'Afssaps. On aimerait voir quelques effets concrets.

Je reviens sur le scandale consistant à ne pas vouloir prendre en compte des informations médicales extra-européennes, ce qui nous mène tout droit à reproduire des catastrophes telles celle du Vioxx ou de l'hormone de croissance contaminée, où la France a réagi des années après les pays anglo-saxons. C'est pour le moins hypocrite d'adopter presque automatiquement tout médicament une fois qu'il a été approuvé par la FDA, mais d'ignorer les alertes de sécurité de cette même FDA. Nous avons un de leurs fichiers contenant les signalements des effets secondaires de l'Enantone (Lupron) sur plusieurs années, et nous attendons la même transparence de la part de l'Afssaps.

Transparence nécessaire, parce qu'en tant que patients, nous devons donner un consentement éclairé à toute démarche de soins, et que les médecins doivent nous proposer les traitements les moins nuisibles, en fonction de la devise « Primum non nocere ». Ce pourquoi médecins et patients doivent choisir en connaissance de cause...

Déni des laboratoires: désinformation organisée

Les effets secondaires des agonistes ne dépasseraient pas ceux d'une ménopause naturelle ou alors d'une castration chirurgicale, dit-on en France, en reprenant sans aucune distance critique l'argumentation que les laboratoires ont taillée sur mesure pour les besoins de quelques pays qui ne protègent pas les usagers de leur système de santé. Quand est-ce que les laboratoires mentent? Quand ils décrivent toute une série d'effets secondaires y compris gravissimes dans les RCP aux USA, Canada... et jusqu'à la Nouvelle-Zélande, en passant par la Suisse, ou alors quand ils disent en France que leurs molécules sont tout ce qu'il y a de plus inoffensif?

A chaque fois qu'une victime appelle un laboratoire, elle se voit répondre qu'ils n'ont jamais entendu parler de tel effet secondaire... Nous avons fait le test, signalant la même chose à un jour de distance, puis plus tard; on nous a assurés à chaque fois que tel problème ne pouvait pas avoir de rapport avec tel agoniste, que le laboratoire en question n'en avait jamais entendu parler, que notre « signalement » allait quand même être noté et pris en compte... et que les informations du Vidal étaient dignes de foi...

Il nous semble que le Vidal reste une société privée financée par les laboratoires qui y disent exactement ce qu'ils veulent, sans aucun contrôle ni aucun contre-pouvoir. Si cet état de fait ne pose aucun problème éthique aux autorités sanitaires, il faudrait qu’elles reconnaissent publiquement leur impuissance, qu’elles disent donc que la santé publique est à la discrétion des intérêts financiers des laboratoires, que l’Etat n’a pas son mot à dire. Ce serait plus honnête, parce que cela pousserait médecins et patients à chercher des sources d’information plus fiables.

Nouveaux signalements et médecins qui nous soutiennent

D'autre part, sachez que plusieurs médecins travaillent actuellement – sans aucune aide de la part des autorités sanitaires... – sur les effets secondaires, et que des signalements nouveaux seront faits en juillet puis à la rentrée. Signalements portant sur des effets secondaires graves et de longue durée. Entre autres, le Pr A. s'occupe de plusieurs victimes. Le Dr T. et plusieurs autres médecins également. D'autres attendent d'avoir une « série » pour en parler. C'est une façon de vous dire que le mouvement est engagé, qu'il ne retombera pas et qu'il faut donc trouver une solution.

L'association continuera elle aussi à informer, faire de la prévention et défendre les droits de victimes, approfondir les contacts avec les associations et groupe internationaux de victimes – et une simple recherche Internet vous montrera qu'il y a énormément de victimes de par le monde. Un jour, la FDA retirera probablement l’AMM dans les indications bénignes, et la France s’adaptera, des années plus tard... Ne pourrait-on pas, pour une fois, faire un peu mieux? Après tout, on demande tout simplement que la pharmacovigilance fasse son travail, pour le dire un peu abruptement.

Nous demandons:

·          une information digne de ce nom sur les effets secondaires, incluant l'harmonisation des RCP et la prise en compte des données médicales y compris extra-européennes;

·          une information claire et préventive sur les effets malformatifs, fœtotoxiques comme sur la carcinogenèse (cf. les RCP internationaux, les monographies et signalements. Sur ce point aussi, le Vidal se trompe et / ou nous trompe) ;

·          la publication des signalements en possession de l'Afssaps ;

·          l'émission par cette même Afssaps d'une alerte de sécurité en accès public; 

.          la reconnaissance des droits des victimes;

·          la restriction de la prescription à des cas de cancer métastasé / avancé, en fonction du rapport bénéfices – risques soigneusement pesé au cas par cas ;

·          la mise en place d'un suivi étroit pour les patients ayant un cancer hormonodépendant, en fonction des risques spécifiques ;

·          l'évaluation approfondie de la prescription en puberté précoce, puisqu'on prescrit massivement les agonistes à des enfants qui ont dépassé de loin la limite d'âge, en agitant à tout va le spectre de la petite taille et en oubliant d'informer sur les résultats très inconstants et sur les effets secondaires. Ceux-ci incluent – comme chez les adultes – la fracture vertébrale suivie de paralysie, l'apoplexie hypophysaire, les douleurs généralisées, les divers troubles endocriniens, neurologiques et neuromusculaires dont le Vidal ne fait aucune mention ;

·          enfin, le retrait pur et simple de l'AMM dans les indications gynécologiques bénignes telles l'endométriose et les myomes. (Au cas d'un très hypothétique besoin absolu de traitement hormonal, les progestatifs ont exactement les mêmes effets, sans les mêmes risques, avec un prix infiniment moindre et une durée de prescription bien plus longue. Même les Recommandations de bonne pratique de l'Afssaps codifiant la prise en charge de l'endométriose reconnaissent l'égale (in)efficacité de ces deux classes de médicaments).

Tous ces rappels sont loin d'épuiser le sujet. Ils se basent sur des données médicales, puisque nous avons dû constituer par nous-mêmes une base de données qui soit un peu plus proche de la vérité. Nous en avons aussi beaucoup discuté avec les médecins qui ont ouvert les yeux sur ces risques ; un réseau s’organise peu à peu, et l’information passera de mieux en mieux, à la fois pour la prévention et pour soigner au mieux les victimes. Comme vous pouvez le constater, la question est extrêmement épineuse et la documentation est immense. Il nous est impossible de concentrer cela en une seule lettre. Je réitère donc ma demande de rendez-vous.

Je vous remercie de votre attention et espère sincèrement que cette lettre n’échouera pas dans un tiroir. En attendant de vous rencontrer, veuillez recevoir, Monsieur le Professeur, mes salutations  respectueuses.