L'hormonothérapie du cancer localisé de la prostate n'améliore pas la survie et a des effets secondaires importants

Claude Béraud est professeur d’hématologie et membre du Conseil scientifique de la Mutualité française. Sur son blog, il aborde divers sujets relevant de la pratique clinique. Au mois de juillet 2008, il rend compte d’une grande étude observationnelle ayant pour objectif de voir si l’hormonothérapie – le traitement par agonistes GnRH de type Enantone, Decapeptyl, Zoladex, Bigoniste - améliore les chances de survie des hommes âgés souffrant d’un cancer de la prostate localisé. Non seulement ce n'est pas le cas, mais en plus, les effets indésirables de l'acétate de leuproréline [Enantone, Viadur, Eligard....], de la triptoréline [Decapeptyl, Gonapeptyl, Diphereline, Trelstar], de la nafaréline [Zoladex], de la goséréline [Synarel] et des autres diminuent fortement la qualité de vie des malades et peuvent être sévères: diabète, crise cardiaque, etc.

Nous citons ici le texte intégral tel qu’il figure sur le blog du Pr Béraud. Il vaut le détour ! 

 

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Le traitement hormonal du cancer localisé de la prostate n’améliore pas la survie

 

« La très grande majorité des cancers de la prostate (85%) sont découverts chez des hommes de plus de 65 ans à un stade localisé (T1 ouT2). Divers traitements ont été proposés notamment la chirurgie ou la radiothérapie mais aussi la simple surveillance, éventuellement suivie d’une intervention si des complications apparaissent. Une thérapeutique hormonale [par agonistes de la GnRH] semble dans une nouvelle étude sans utilité pour ces malades.

Pourtant cette thérapeutique est probablement largement prescrite aux malades qui n’ont pas choisi le traitement chirurgical ou radiothérapique. Les bénéfices de cette prescription sont mal connus. Par contre les risque du traitement sont fréquents et parfois graves : fractures, diabète, infarctus du myocarde prise de poids, gynécomastie, bouffées de chaleur, impuissance. Une étude observationnelle vient d’être publiée pour évaluer les bénéfices sur l’espérance de vie de ce traitement hormonal dans les cancers localisés.^[1].

Les malades sélectionnés au nombre de 19271 avaient un âge médian de 77 ans. Aucun , par définition, n’avait bénéficié d’un traitement chirurgical ou radiothérapique. Les données sur leur état de santé, venant de leur service d’assurance maladie (Medicare), étaient très détaillées et permettaient une connaissance approfondie des facteurs habituels de confusion observés dans les études observationnelles.

Parmi ces 19271 malades atteints d’un cancer localisé : 7867 ( 41%) avaient reçu un traitement à visée hormonale soit une orchidectomie soit un agoniste de la LHRH ( Luteinizing Hormone Releasing Hormone [appelés aussi agonistes de la GnRH : gonadotrophin-releasing hormone]). Le diagnostic avait été porté entre 1992 et 2002 et le suivi médian de la survie était de 81 mois.

Les sujets ayant reçu un traitement hormonal ont été comparés à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement. Les deux groupes différaient dans certaines de leurs caractéristiques notamment les sujets sans traitement avaient un taux de cancers bien différentiés plus important et un taux de cancers pauvrement différentiés plus faible.
Ces données constituaient un biais attendu par les auteurs car la décision de traiter ou non dépend du choix des patients mais également de l’opinion des médecins qui ont tendance à ne pas traiter les sujets dont les biopsies montrent une tumeur bien différentiée d’un meilleur pronostic.

La mortalité globale et celle liée spécifiquement au cancer étaient les deux critères étudiés.
Les covariables enregistrées étaient très nombreuses et couvraient les modes de vie, l’habitat les caractéristiques histologiques de la tumeur, son stage et le score de Gleason.

Une méthodologie connue des épidémiologistes, depuis plusieurs années, mais encore peu employée l’Instrumental Variable Analysis (IVA), fut utilisée en complément des techniques habituelles de régression afin de minimiser les biais cachés inhérents à toutes les études qui ne sont pas randomisées (cf. encadré)

Durant le suivi, allant de 1999- 2002 à décembre 2006 pour toutes les causes de mortalité et au 01 janvier 2005 pour la mortalité liée au cancer, furent observées, chez les 19271 malades, 1560 décès par cancer de la prostate et 11045 décès liés à l’ensemble des causes.

Lors d’une analyse statistique classique (modèle de Cox), les auteurs constatèrent une survie diminuée en raison d’une plus grande mortalité par cancer ou par une autre cause chez les sujets ayant reçu un traitement à visée hormonale.

Lorsque l’IVA fut utilisée une faible augmentation de la mortalité par cancer persistait mais la durée totale de survie n’était pas modifiée (82 mois). Qui plus est chez les hommes dont les cancers étaient à bas risque, en raison d’une forte différentiation histologique de la tumeur, le traitement hormonal diminuait la survie. Pour expliquer cette constatation les auteurs évoquent la possibilité du développement des cellules les moins différentiées de la tumeur sous l’influence du traitement hormonal.

Les études comparant le traitement hormonal à un traitement conservateur consistant à surveiller le patient et à intervenir en cas de complication sont peu nombreuses souvent non comparatives et ont un suivi limité dans le temps. Une étude randomisée utilisant un anti-androgène (le bicalutamide [Casodex]) conclut à une diminution de la survie chez les malades traités. D’autres études vont dans le même sens : le traitement hormonal n’apporte pas un réel bénéfice sauf peut être dans les groupes de sujets à haut risque.

Conclusion

Les sujets âgés, atteints d’un cancer localisé de la prostate, auxquels est prescrit un traitement hormonal, ne tirent aucune utilité de ce traitement mais doivent en subir les effets indésirables. Compte tenu d’un rapport bénéfices/risques manifestement défavorable, sachant aussi le coût économique d’un traitement dont les prescriptions semblent plus nombreuses ces dernières années, il est raisonnable chez les hommes âgés de plus de 70 ans atteints d’une cancer localisé de la prostate de ne pas le prescrire l. Cette position rejoint la récente recommandation scientifique du National Institute for Health and Clinical Excellence ^[2] qui conseille ce traitement comme un adjuvant à la radiothérapie pendant un minimum de deux ans chez des malades dont le score de Gleason est égal ou supérieur à 8, et de ne pas le prescrire après prostatectomie. »

[Suit une analyse des études observationnelles, que vous pouvez lire sur le site original]

Notes

1. [1] Lu Yao G L. and al Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localised prostate cancer. JAMA 2008 ; 3000 : 173-181
2. [2] NICE Prostate cancer Clinical Guide 58 ; 27 february 2008
3. [3] Hernan M A and al Instruments for causal inférence : an epidemiologist’s dream Epidemiology 2006 ; 17 : 360-372.
4. [4] Bratman L E. Rare outcomes, common treatments : analytic strategies using propensity scores Ann Intern Med. 2002 ; 137 : 693-696
5. [5] Stukel TA.Analysis of observational studies in the presence of selections bias. Effects of invasive cardiac management on AMI survival using propensity score and instrumental variable methods. JAMA 2007 ;297 :278-285

L’exérèse complète sans hormones: seul traitement de l’endométriose. Enantone inefficace, selon Dr Harry Reich

Un article détaillé sur le blog Pharmacritique souligne à nouveau que l'exérèse radicale sans traitement hormonal préopératoire est le seul traitement efficace de l'endométriose, à partir des propos très directs et clairs du Dr Harry Reich. 

Harry Reich explique utiliser le terme "exérèse radicale" au sens de "exérèse complète avec des marges saines", et non pas au sens d'ablation de l'utérus et des ovaires. Une exérèse radicale complète permet d'obtenir des taux de guérison très importants sans hystérectomie, ovariectomie, salpingectomie, etc.

Voici une courte vidéo tournée lors d’une réunion de l’Association Américaine de Chirurgie Laparoscopique (American Association of Laparoscopic Surgery), en 2007 à Washington. On voit deux spécialistes de la chirurgie de l’endométriose discuter de leurs techniques : le Dr Paul Indman (à gauche de l’image) et le Dr Harry Reich. Ce dernier est l'un des chirurgiens gynécologues mondialement connus, surtout en traitement de l’endométriose et des fibromes, y compris pour avoir réussi un certain nombre de premières dans les interventions par voie laparoscopique. Il n'a pas de conflits d’intérêt. Son expérience de toutes sortes de cas en endométriose - la maladie sous diverses formes et des malades le consultant après avoir tout essayé - rend ses propos encore plus légitimes. 

 

L'exérèse complète, radicale avec des marges saines et conservant les organes 

Mais autant dire tout de suite que ce qui intéresse, c’est la nécessité de se faire opérer par des chirurgiens maîtrisant la seule technique capable de guérir l’endométriose dans 50% des cas (et plus avec une deuxième opération, comme il est dit dans un autre document). Cette technique est l’exérèse radicale conservant les organes, et pratiquée sans traitement hormonal préopératoire. Pratiquer la chirurgie en dehors et à distance de tout médicament hormonal est essentiel parce que des médicaments tels que les analogues agonistes GnRH (Enantone, Decapeptyl, Synarel, Zoladex...) diminuent l'inflammation à la surface du péritoine et diminuent par conséquent la visibilité des lésions. Ce qui veut dire que l'on sait d'emblée qu'un tel médicament produisant une aménorrhée ("ménopause artificielle") empêche une chirurgie complète et expose à beaucoup trop de risques d'effets indésirables. Les plans de clivage deviennent moins nets à cause de l'atrophie donc le chirurgien risque d'exciser soit trop, soit pas assez.

 

En particulier les médicaments de la classe des agonistes GnRH sont inutiles, trop risqués et contre-productifs pour la chirurgie et pour la fertilité. Pour le Dr Harry Reich, l’Enantone (Lupron aux Etats-Unis et au Canada), représentatif des traitements hormonaux, a une efficacité nulle : "c’est zéro". "Ca ne marche pas du tout".

 

Même chose pour les progestatifs (Lutenyl, Luteran, Androcur, Surgestone, Cerazette, Visanne, Mirena et d'autres) qui ne sont guère utilisés aux États-Unis. De même pour les contraceptifs en continu. Ils peuvent diminuer les douleur, mmasquer les symptômes et l'étendue de l'endométriose, donc rendre eux aussi la chirurgie incomplète, qu'il s'agisse d'ablation ou d'exérèse partielle / exérèse conservatrice, ou alors d'exérèse radicale conservant les organes.

 

Et cela arrive quel que soit l'instrument. On fait beaucoup de bruit autour du laser CO2, autour de la chirurgie à l'énergie plasma au hélium ou plus récemment à la chirurgie plasma au gaz argon (Plasma Jet). Mais ces instruments n'apportent rien de nouveau. Il s'agit, la plupart du temps, d'instruments me-too: énième "nouvelle" version à peine modifiée de ce qui existe déjà, version que le marketing pharmaceutique se charge de présenter comme "révolutionnaire". Et les leaders d'opinion (key opinion leaders) professionnels de santé et responsables des associations reprennent eux aussi les mêmes discours et les perpétuent sans aucun recul critique. Pareil pour les médicaments.

 

Mes différends avec EndoFrance ont porté, entre autres, sur l'absence d'informations sur les effets indésirables des médicaments, sur les différentes techniques chirurgicales et leurs risques et chances de succès très variables. Début des années 2000, il n'y avait que EndoFrance, d'une part, sous influence du Dr Jean Belaisch, et moi, d'autre part, exposant et développant les positions du Dr David Redwine. 

 

Dans l'article sur Pharmacritique, je traduis l'échange entre le Dr Paul Indman et le Dr Harry Reich, explique les termes et le contexte et donne beaucoup d'informations sur l'endométriose et ses traitements et pseudo-traitements, médicamenteux et chirurgicaux. Le texte contient aussi des liens vers d'autres articles sur divers aspects de cette maladie et de l'endobusiness, réunis sous la catégorie  "endométriose". 

 

Elena Pasca 

 

Compendium suisse: effets secondaires de l'Enantone chez les enfants (puberté précoce centrale)

Rappelons d'abord que l’Enantone s’appelle Lucrin en Suisse, Nouvelle-Zélande et en Australie. Et qu'il s'agisse d'Enantone, de Gonapeptyl, Décapeptyl, Diphéréline, Trelstar, Prostap, Procrin, etc., tous ces médicaments sont du pareil au même. Ils composent la classe des analogues agonistes GnRH et ont tous les mêmes effets et les mêmes effets indésirables.

 

La notice du Compendium suisse des médicaments (équivalent de notre Vidal) décrit les effets secondaires de l'Enantone/ Lucrin chez les enfants traités pour puberté précoce centrale (c'est-à-dire une puberté intervenant AVANT l'âge de 8 ans chez les jeunes filles et de 10 ans chez les garçons). Au-delà de cet âge, la puberté est considérée comme normale, même si elle prend de court parents et enfants.

La puberté arrive de plus en plus tôt au fil des générations, pour toute une série de raisons, parmi lesquelles figurent l'exposition de l'organisme à des perturbateurs endocriniens, qui sont des substances agissant comme des hormones (pesticides, phytoestrogènes, phtalates, dioxines, etc.) et interférant avec le système endocrinien des êtres humains.

Extrait de la notice de l'Enantone/Lucrin contenue dans le Compendium suisse des médicaments  :

« Du fait de l'effet stimulant naturel de l'acétate de leuproréline [nom générique de l’Enantone], les taux des gonadotrophines et des stéroïdes dépassent les valeurs basales usuelles au début du traitement. C'est pourquoi on peut observer une accentuation transitoire des signes et symptômes cliniques.

Pour le reste, les effets indésirables observés chez l'enfant sont pour l'essentiel les mêmes que ceux observés chez l'adulte lors de l'utilisation de Lucrin dans d'autres indications.

Chez l'enfant, on observe parfois en outre: des douleurs généralisées, un érythème polymorphe et une séborrhée. Des réactions locales graves au point d'injection (p. ex. abcès) peuvent survenir après une injection s.c. [sous-cutanée] comme après une injection i.m. [intramusculaire].

On a également signalé les phénomènes suivants: odeur corporelle, fièvre, infections, syncope, vasodilatation, dysphagie, gingivite, accélération de la maturité sexuelle, instabilité émotionnelle, troubles de la personnalité, épistaxis, alopécie, vergetures, douleurs mammaires, lactation, incontinence d'urine.

Généralement

On peut également observer des céphalées, des troubles du sommeil, un état dépressif, une nervosité, une fatigue, des vertiges, des nausées/vomissements, une prise de poids ou une diminution de poids, une diarrhée, une constipation, des troubles abdominaux, des paresthésies/fourmillements, des troubles visuels. On a également décrit des douleurs dorsales et des membres, une élévation ou une baisse de la pression artérielle. »