Toxicité de l'Enantone pour la fertilité / grossesse, effets indésirables endocriniens, données animales... Extraits de la notice suisse

Mise à jour de 2018:

 

Il y a tout un chapitre sur les effets indésirables d'Enantone / Lupron et des autres analogues agonistes de la GnRH sur la fertilité et la grossesse (fausse couche, malformations / potentiel tératogène, impact sur la fertilité des générations suivantes, effets indésirables sur les organes reproducteurs chez les animaux, hyperactivité et autres troubles neuropsychologiques et troubles du développement d'enfants exposés pendant la gestation, etc.) dans le livre ouvert sur l'endométriose, ses traitements médicamenteux inefficace, son traitement par exérèse, sa psychologisation, sa marchandisation et chronicisation pour les profits du complexe médico-industriel, du complexe naturo-psycho-holistique et du complexe publicitaire / médiatique / communicationnel. Ce livre original de Elena Pasca traite de toutes les dimensions essentielles de l'endométriose, y compris le rôle des associations dans le marketing, la misogynie médicale et naturopathique, induite surtout par l'influence de la psychanalyse. Il est en libre accès sur le blog Pharmacritique. Avec des références bibliographiques vers les études ainsi que des liens. 

 

http://pharmacritique.20minutes-blogs.fr/archive/2016/11/24/endometriose-exerese-curative-vs-marchandisation-a-vie-risqu-932997.html

 

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Troisième extrait de la notice suisse - destinée aux professionnels de santé - de l'Enantone 11,25mg (Lucrin Dépôt, qui est son nom en Suisse, Australie, Belgique, Nouvelle-Zélande...), contenue dans le Compendium Suisse des Médicaments. Extrait précédé de quelques explications introductives.

 

Par Elena PASCA 

 

Les "données précliniques" – ou "sécurité préclinique" – se réfèrent aux études sur les animaux, en principe obligatoires avant de passer aux essais cliniques sur l’homme. Ces études animales doivent évaluer si les médicaments ont un potentiel mutagène (c’est-à-dire qu’ils modifient le bagage génétique, et notamment l’ADN) et s’ils ont des effets cancérigènes, provoquant des cancers et des tumeurs bénignes. D’autre part, on essaie d’évaluer la toxicité pour la reproduction, donc de savoir ce qui se passe si une femelle tombe enceinte sous traitement ou juste après. Effet embryolétal = mort de l’embryon ; embryotoxique = toxique pour l’embryon. Conclusion : toxique pour la reproduction, si une femelle tombe enceinte sous traitement.

Les données animales sur ces trois aspects (potentiel mutagène, cancérigène, toxicité pour la reproduction) sont transposables à l’espèce humaine, comme le dit le Vidal. Toutes ces données se retrouvent dans les notices internationales d’autres analogues agonistes GnRH, puisqu’il s’agit d’effets communs à toute la classe. Certaines notices anglophones sont d’ailleurs plus complètes que celle-ci. Ces effets indésirables constatés chez les animaux, la toxicité pour la fertilité - par la fausse couche et les anomalies congénitales -, l’apparition de tumeurs endocriniennes (adénomes de l’hypophyse) et d’hyperplasies (= augmentation de volume) de diverses glandes sont documentés aussi bien pour l’Enantone que pour le Synarel, le Décapeptyl, le Zoladex et les autres.

A propos de la toxicité pour la fertilité (l'embryon, le foetus) - toxicité pour la reproduction plus exactement - la notice la plus détaillée est celle anglophone du Zoladex faite par le laboratoire producteur, Astra Zeneca, avec la pharmacovigilance américaine. Ou d'autres notices en anglais. D'ailleurs toutes mentionnent aussi qu'il faut à tout prix une contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement et au moins jusqu'au retour des règles. A cause de l'effet toxique réel sur la conception, même s'il est impossible à évaluer (il serait inacceptable de faire des études sur des femmes enceintes).

"Leuproréline" est le nom générique de l'Enantone, quel que soit son nom commercial dans divers pays.

 

 

« DONNÉES PRÉCLINIQUES

Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.

Des souris et des rats ont été traités avec la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dépendante de la dose d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire. (…)

Toxicité pour la reproduction

Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétals ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg. » 

Notice suisse Enantone (2), effets indésirables

COMPENDIUM SUISSE DES MEDICAMENTS  (équivalent du Vidal français) : deuxième partie de la notice professionnelle sur LUCRIN DEPOT (ENANTONE  LP  11,25 mg - dose pour trois mois). Recherche à faire à partir de la page d'accueil du Compendium, si jamais ce lien ne fonctionne plus:

"EFFETS INDÉSIRABLES

Chez les hommes

On observe initialement de façon régulière une élévation brève des taux sériques de testostérone, ce qui peut donner lieu à une majoration transitoire de certains symptômes (apparition ou accentuation des douleurs osseuses, obstruction des voies urinaires et leur conséquence, compression de la moelle dorsale, fatigue musculaire des membres inférieurs, lymphoedème). Cette accentuation des troubles régresse habituellement spontanément sans aucune nécessité d'arrêter Lucrin Dépôt 3 mois.

Dans une étude clinique comparant Lucrin Dépôt 3 mois à Lucrin Dépôt 1 mois, on a recensé les effets indésirables suivants avec Lucrin Dépôt 3 mois:

Système gastro-intestinal: prise de poids (26,1%), anorexie (12,7%).

Système endocrinien: diminution de la libido (55,4%), bouffées de chaleur (51,6%), accès de sueur (42%).

Système urogénital: nycturie (56,1%), impuissance (53,5%), dysurie (24,2%), anomalies testiculaires (21%). On a souvent observé des inflammations des voies urinaires et une augmentation du taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA).

Peau: réactions au site d'injection (14%) et souvent prurit.

Système musculaire et squelettique: douleurs osseuses (21,7%).

Autres: fatigue (19,7%), faiblesse musculaire (14,6%). Aucune différence significative entre Lucrin Dépôt 1 mois et Lucrin Dépôt 3 mois n'a été observée quant à la nature ou la fréquence des effets indésirables.

Chez les femmes

Le traitement de l'endométriose et des fibromes utérins par Lucrin Dépôt 3 mois se base sur une inhibition des hormones sexuelles féminines. Lors de la phase initiale du traitement, on observe une élévation brève de l'estradiol sérique, suivie d'une baisse à des taux équivalents à ceux retrouvés après la ménopause. Il se produit dans la plupart des cas une hémorragie dans les premières semaines du traitement. Du fait de la déprivation en hormones sexuelles, on observe des effets indésirables (au cours des études avec Lucrin Dépôt 1 mois): bouffées de chaleur, augmentation de la transpiration, modification/diminution de la libido, diminution ou augmentation de volume des seins, sécheresse vaginale, vaginite, écoulement, acné, modification de la pilosité (diminution, augmentation), sécheresse de la peau, diminution de la masse osseuse (après un traitement de plusieurs mois, réversible à l'arrêt du traitement), dysménorrhées, élévation du cholestérol sérique. Au cours d'une étude clinique portant sur 20 femmes saines, les effets indésirables suivants supplémentaires ont été observés avec Lucrin Dépôt 3 mois: oedème du visage, agitation, laryngite et douleurs dans les oreilles.

RAPPORTS SPONTANES [signalements des effets indésirables adressés par des médecins aux autorités sanitaires] : Comme l'acétate de leuproréline est utilisé pour plusieurs indications et donc chez plusieurs groupes de patients, tous les effets indésirables n'ont pas été observés pour toutes les populations. Les rapports spontanés suivants ont été recensés avec l'acétate de leuproréline, toutes formes galéniques confondues:

Corps en entier: augmentation du volume de l'abdomen, asthénie, inflammations, fièvre, frissons, infections, céphalées, réactions de photosensibilité, douleurs en général, tuméfactions (os temporal).

Système cardiovasculaire: angor, bradycardie, changements de l'ECG/ischémies, souffle cardiaque, insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, attaques ischémiques transitoires, arythmie cardiaque, infarctus du myocarde, phlébite, embolie pulmonaire, attaque cérébrale, syncopes/perte de connaissance, tachycardie, thrombose, douleurs variqueuses.

Système gastro-intestinal: augmentation de l'appétit, diarrhée, ulcère duodénal, soif, dysphagie, vomissements, saignements gastro-intestinaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, valeurs anormales des tests de la fonction hépatique, troubles de la fonction hépatique, sécheresse buccale, nausées, ulcère gastro-intestinal, polypes rectaux.

Système endocrinien: diabète, augmentation du volume de la thyroïde.

Système sanguin et lymphatique: anémie, ecchymoses, augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, oedème lymphatique, augmentation du temps de prothrombine et partiellement du temps de thromboplastine, diminution du nombre de thrombocytes.  

Troubles de l'alimentation et du métabolisme: augmentation du BUN, déshydratation, hyperuricémie, hyperlipidémie (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides), hyperphosphatémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hypercalcémie, hypokaliémie, hypercréatininémie, oedèmes.

Système musculo-squelettique: fibrose du bassin, douleurs articulaires, troubles des articulations, myalgie, paralysie, fracture spinale, spondylarthrite ankylosante, symptômes semblables à une ténosynovite.

Système nerveux central: anxiété, obnubilation, dépression, troubles de la mémoire, changements d'humeur, hypoesthésie, insomnie, léthargie, augmentation de la libido, nervosité, troubles neuromusculaires, neuropathie périphérique, paresthésie, troubles du sommeil, vertiges, insensibilité de parties du corps, idées délirantes. Très rarement, des attaques de crampes ont été rapportées. Le lien de causalité avec le traitement par Lucrin n'a pas pu être établi.

Système respiratoire: troubles des voies respiratoires, dyspnée, épistaxis, hémoptysie, toux, congestion du sinus nasal, pharyngite, épanchement pleural, frottement pleural, pneumonie, fibrose pulmonaire, infiltrat pulmonaire.

Peau: dermatite, chute des cheveux, croissance des cheveux, éruptions cutanées, lésions cutanées, sécheresse de la peau, démangeaisons, carcinome de la peau/des oreilles, formations dures dans la gorge, pigmentation, urticaire.

Organes des sens: sécheresse oculaire, troubles de la perception du goût, troubles de l'ouïe, troubles ophtalmiques, vision floue, troubles de la vue, acouphènes.

Système urogénital: spasme de la vessie, douleurs/hypersensibilité des seins, gynécomastie, hématurie, pollakiurie/mictions impérieuses, infections urinaires, obstructions des voies urinaires, troubles des voies urinaires, atrophie des testicules, diminution de la grosseur des testicules, douleurs testiculaires, incontinence, troubles de la menstruation y compris métrorragies et saignements vaginaux persistants, tuméfaction du pénis, troubles du pénis, douleurs prostatiques.

De rares cas d'anaphylaxie ont été rapportés.

Des réactions au site d'injection ont été rapportées, comme douleur, inflammation, abcès stérile, induration et hématome.

Les rapports sur le risque suicidaire et les tentatives de suicides sont très rares."

 

Notice suisse Enantone (1): Compendium Suisse des Médicaments

COMPENDIUM  SUISSE  DES  MEDICAMENTS, 2004  

Notice de  LUCRIN DEPOT = ENANTONE  LP   11,25 mg

Première partie de la notice. Les effets secondaires sont dans la deuxième et troisème partie. A noter qu'il s'agit de la version 2004, donc incomplète.

 

 

"INDICATIONS / POSSIBILITÉS D'EMPLOI

Cancer de la prostate: Traitement symptomatique des carcinomes prostatiques évolués, hormono-dépendants. A titre d'alternative, lorsqu'une orchidectomie ou l'administration d'oestrogènes n'est pas indiquée ou difficile à imposer au patient.

Endométriose: Endométriose symptomatique confirmée par laparoscopie, en cas d'inhibition de la sécrétion des hormones ovariennes, à condition que la maladie n'exige pas de traitement chirurgical.

POSOLOGIE / MODE D'EMPLOI

Posologie usuelle pour cancer de la prostate et endométriose: 1 seringue à double compartiment de 11,25 mg une fois tous les trois mois. Changer le site d'injection chaque mois (plis abdominaux, fesses, cuisses). Une aiguille de 23 gauges (p.ex. 0,6× 25 mm) est recommandée pour l'injection.

Cancer de la prostate: La suspension doit être administrée par voie sous-cutanée. L'administration de Lucrin Dépôt PDS 3 mois en cas de cancer de la prostate ne doit se faire que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en oncologie.

A la phase initiale du traitement, il convient d'envisager l'administration complémentaire d'un anti-androgène approprié afin d'atténuer les conséquences éventuelles de l'élévation initiale de la testostérone et l'aggravation des symptômes cliniques.

Pour exclure un phénomène d'échappement pendant la deuxième moitié de l'intervalle entre les injections, surtout quand l'effet clinique et biochimique escompté ne paraît pas être obtenu (par exemple en cas d'amélioration des effets indésirables de la castration ou de signes de progression tumorale), des évaluations périodiques des concentrations sériques de testostérone et de l'antigène prostatique spécifique sont recommandées.

Endométriose: La suspension doit être administrée par voie intramusculaire. La première injection devra se faire au troisième jour des règles afin d'exclure, dans une large mesure, l'éventualité d'une grossesse. En cas de doute, il est recommandé de demander un diagnostic biologique de grossesse (voir aussi «Mises en garde et précautions»). La durée de l'utilisation doit être limitée à une période de 6 mois. La répétition du traitement ne devra se faire qu'après avoir évalué soigneusement les avantages par rapport aux risques. En fait partie la détermination de la densité osseuse avant le début d'un éventuel traitement répété.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'acétate de leuproréline, aux nonapeptides ou décapeptides similaires ou à l'un des excipients. On a rapporté des cas isolés d'anaphylaxie avec Lucrin Dépôt 1× par mois.

Application en cas de cancer de la prostate: Lucrin n'est pas indiqué si le carcinome s'avère non hormono-dépendant. Après une castration chirurgicale, Lucrin n'entraîne pas de baisse complémentaire des taux de testostérone.

Utilisation en cas d'endométriose et de PPC: Lucrin Dépôt 3 mois est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui pourraient potentiellement le devenir (voir aussi «Grossesse/Allaitement»). Il ne faut pas administrer d'acétate de leuproréline à des patientes qui présentent des hémorragies vaginales anormales, d'origine indéterminée.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Il faut impérativement éviter toute injection intra-artérielle.

Densité osseuse: Des modifications de la densité osseuse peuvent apparaître lors d'une situation hypo-oestrogénique. La baisse de la densité osseuse peut être réversible après l'arrêt de Lucrin Dépôt 3 mois.

Cancer de la prostate: Pendant les premières semaines de traitement par Lucrin Dépôt 3 mois, on peut observer transitoirement une aggravation des symptômes ou l'apparition de signes et symptômes supplémentaires du cancer de la prostate. Quelques patients rares peuvent présenter une intensification des douleurs osseuses; ces douleurs peuvent être traitées symptomatiquement. Comme avec d'autres analogues de la LH-RH, des cas individuels d'obstructions des voies urinaires et de compressions de la colonne vertébrale pouvant entraîner une paralysie avec ou sans complications mortelles ont été rapportés. Les patients atteints d'un cancer de la prostate avec complications neurologiques menaçantes, métastases rachidiennes ainsi que obstructions des voies urinaires doivent être sous contrôle permanent durant les premières semaines de traitement, si possible en milieu hospitalier.

La résorption de la leuproréline à partir de son dépôt peut être perturbée lors d'une forte réaction locale. Dans ce cas, faire le dosage de la testostérone.

Endométriose: La sécurité de l'administration d'acétate de leuproréline durant la grossesse n'a pas été cliniquement prouvée. Un examen visant à diagnostiquer une grossesse est recommandé avant l'instauration d'un traitement par Lucrin Dépôt 3 mois. L'acétate de leuproréline n'a pas d'effet contraceptif. Utiliser des méthodes contraceptives non hormonales si une contraception est nécessaire. Les taux des hormones sexuelles diminuent durant le traitement, rendant peu probable qu'une grossesse arrive plus tard.

Suite aux effets physiologiques du médicament, les taux de stéroïdes sexuels en début du traitement sont momentanément supérieurs aux valeurs de base. C'est pourquoi une aggravation des symptômes cliniques peut être observée dans la phase initiale du traitement, pour diminuer lorsque le traitement est poursuivi à la posologie adéquate. Des cas de saignements vaginaux sévères ont été rapportés lors du traitement de léiomyomes utérins sous-muqueux, nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale.  (...)

INTERACTIONS

Aucune interaction connue à ce jour. On n'a pas étudié les interactions possibles avec Lucrin Dépôt 3 mois. Toutefois, compte tenu du métabolisme de Lucrin Dépôt 3 mois, on peut penser que les interactions sont rares étant donné que Lucrin Dépôt est essentiellement métabolisé par des peptidases et non par le cytochrome P 450 et que son taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 46%).

GROSSESSE / ALLAITEMENT

Les expérimentations animales ont montré des effets néfastes pour les foetus et il n'existe pas d'études menées chez la femme. L'usage de Lucrin Dépôt 3 mois est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez celles qui le deviennent sous traitement, car les modifications hormonales peuvent provoquer un avortement spontané. Avant d'entreprendre le traitement, il faut exclure une éventuelle grossesse (voir aussi «Contre-indications»). Lucrin Dépôt 3 mois doit être administré avec prudence pendant l'allaitement, car on ignore si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Comme Lucrin peut diminuer la capacité de réaction, le traitement peut entraver l'aptitude à la conduite automobile ou la manipulation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d'alcool."